遗传性代谢病包括氨基酸、有机酸、脂肪酸和糖代谢异常及溶酶体贮积病等。既往由于检测方法的限制，使这类遗传性代谢病患儿不能够得到及时确诊，认为是“罕见”的疾病。近年来国际上开展的串联质谱技术(tandem mass spectrometry, MS/MS)，能够检测干血滤纸片中的氨基酸谱和酰基肉碱谱，为临床快速诊断氨基酸、有机酸和脂肪酸代谢性疾病提供了技术支持，结合气相色谱-质谱（gas chromatography mass spectrometry，GC-MS）尿有机酸检测，使诊断更加可靠，推动了遗传性代谢病的筛查、诊断和治疗。上海新华医院儿童内分泌科韩连书
串联质谱技术是通过检测样品中物质的质荷比（相对分子质量），对物质进行定性和定量分析，可同时检测一滴血中70余种氨基酸和酰基肉碱，可以对40余种氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病进行快速的筛查和诊断，这些疾病的患病率见表1。目前已有许多国家利用串联质谱进行新生儿筛查及临床疑似患者检测，使相关疾病的患病率显著增加。气相色谱-质谱技术主要通过检测尿液中有机酸，对氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病进行辅助或鉴别诊断。我们国家于2000年开始使用气相色谱-质谱技术进行遗传代谢病检测，2002年开始使用串联质谱进行遗传代谢病新生儿筛查和临床疑似遗传代谢病患者检测，使我国的遗传代谢病的筛查、诊断及治疗技术有了显著提高。上海新华医院利用串联质谱技术筛查269341例新生儿，筛查出14种74例遗传代谢病，阳性率为1/3640，见表2。联合气相质谱技术共检测12100例临床疑似遗传代谢病患儿，确诊遗传代谢病703例，诊断率5.8%，其中以苯丙酮尿症和甲基丙二酸血症常见，见表3。
氨基酸代谢病主要是由于氨基酸代谢途径受阻导致体内相应氨基酸水平的增高或降低，其旁路代谢产物有机酸相应增加，对机体造成损伤。串联质谱通过检测血滤纸片中氨基酸水平及相关氨基酸之间的比值对氨基酸代谢病进行检测。气相色谱-质谱则检测患者尿中有机酸辅助诊断。串联质谱对高苯丙氨酸血症、枫糖尿病、瓜氨酸血症、酪氨酸血症、瓜氨酸血症和精氨酸血症的检测具有特异性。由于氨甲酰磷酸合成酶缺乏症和鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症(OTCD)均表现为瓜氨酸降低，故对于串联质谱检测血瓜氨酸降低需者，结合气相色谱-质谱检测尿乳清酸和尿嘧啶水平进行鉴别，升高者为OTCD，正常者为氨甲酰磷酸合成酶缺乏症。酪氨酸血症有3种类型，串联质谱均表现为酪氨酸增高，气相色谱-质谱检测琥珀酸丙酮、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸增高者为I型,仅4-羟基苯丙酮酸和4-羟基苯乳酸增高者为II型或III型。
有机酸血症是一组遗传代谢病，括MMA、PA、IVA、MCC、HMG、GA-I、GA-II、生物素酶缺乏症和全羧化酶合成酶缺乏症等10余种疾病。由于机体蛋白质、脂肪或糖代谢过程中产生有机酸进一步代谢途径受阻，体内有机酸大量增加，对机体产生危害，体内过多的有机酸一方面与游离肉碱结合，形成不同碳链长度的酰基肉碱，一方面通过尿液排出，患者尿中有机酸水平大量增加。串联质谱通过检测血酰基肉碱水平对有机酸血症进行检测，气相色谱-质谱通过检测尿有机酸水平进行有机酸血症的检测。在有机酸血症中我们国家MMA最常见。
脂肪酸氧化代谢病是指脂肪酸进入线粒体途径或脂肪酸在b氧化过程中，由于所需酶的功能障碍导致脂肪酸氧化受阻所导致的一组疾病。由于这些疾病缺乏特异的临床表现和常规实验室检查方法，诊断比较困难。游离肉碱和酰基肉碱是脂肪酸氧化代谢的必需物质及中间产物，故脂肪酸氧化代谢障碍导致体内游离肉碱或酰基肉碱的增高或减少，故可通过串联质谱检测血中游离肉碱或酰基肉碱水平，根据不同长度碳链的酰基肉碱水平的变化可对脂肪酸代谢病进行筛查和诊断。脂肪酸b氧化受阻后，w氧化途径增强，故尿中出现二羧酸尿，但不具特异性。脂肪酸b氧化代谢病在欧美国家的患病率较高,中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症最多见，在高加索人群中的患病率达1:8 100～1:20 000。
这些疾病除少数氨基酸疾病外，大部分氨基酸、有机酸和脂肪酸b氧化代谢病缺乏特异的临床症状和体征，新生儿期以喂养困难、呕吐、嗜睡、昏迷和抽搐为主，婴幼儿以运动语言发育落后、智力落后、抽搐、肌张力低下和反复呕吐较常见。体检以小头畸形、肝肿大、心肌肥厚为常见。常规实验室检查以酸中度、高血氨、乳酸增高、低血糖、肌酸激酶增高常见。故当遇到上述临床表现原因不明的患儿，应考虑到遗传性代谢病的可能，留取血样或尿样进行氨基酸、酰基肉碱和有机酸分析特异性检测，以免延误诊治。另外，串联质谱检测采用干血滤纸片，气相质谱可利用新鲜尿液，也可用干尿滤纸片，故样品采集及传递方便，有利于远程递送标本，有助于为外地患者提供服务。
表1 氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢病患病率
病名
发生率
氨基酸代谢病
苯丙酮尿症
1/10，000
枫糖尿病
1/60,000－1、200，000
同型胱氨酸尿症
1/100,000－1/150,000
高甲硫氨酸血症
不详
酪氨酸血症I型
1/100,000-1/120,000
酪氨酸血症II型
1/250,000－/310,000
高脯氨酸血症型
不详
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症
1/50,000－1/60,000
高鸟氨酸血症
不详
瓜氨酸血症I型
1/57,000
瓜氨酸血症II型
1/40,000－1/60,000
精氨琥珀酸尿症
1/70,000-1/190.000
精氨酸血症
1/350,000－1/1,000,000,
高鸟氨血症、高氨血症、同型瓜氨酸尿症综合症
不详
有机酸血症
甲基丙二酸血症
1/20,000-1/75,000
丙酸血症
1/30,000-1/750,000
异戊酸血症
1/80,000－1/100,000
戊二酸血症I型
1、50，000－1/190,000
3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症
1/36,000-1/75,000
3-甲基戊烯二酰辅酶A 水解酶缺乏症
600μmol/L），则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。为稳定病情可用左旋肉碱，100～300mg/kg/d，静滴或口服；VitB12，1mg/d，肌注，连续3～6天。
（二）MMA长期治疗
1. 饮食治疗 原则是低蛋白、高能饮食，减少毒性代谢产物蓄积。使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉[15]。由于这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，应进食少量正常蛋白质。
维生素B12无效型以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.8~1.2g/kg/d，蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5～3.0g/kg/d，儿童每天30～40g，成人每天50～65g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。对于维生素B12有效型，蛋白饮食限制不需过于严格。
2．药物治疗 ①维生素B12：用于维生素B12有效型的长期维持治疗，每周肌内注射1mg，1~2次，部分患儿可口服甲基钴胺素500～1000μg/d。也有研究提出肌注钴胺素较口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平[16]。羟钴胺治疗后，约90%的cb1A患者症状好转，40%的cb1B患者体内甲基丙二酸水平降低。②左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，常用剂量为50～100mg/kg/d，急性期可增至300mg/kg/d，口服或静脉滴注。③甜菜碱：用于合并同型半胱氨酸尿症患者，500～1000mg/d，口服。④叶酸：用于合并贫血或同型半胱氨酸尿症患者，10～30mg/d，口服。⑤维生素B6：12～30mg/d，口服。⑥甲硝唑（10~20mg/kg, tid）或新霉素（50mg/kg, tid），可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。⑦氨基甲酰谷氨酸（50～100mg/kg/d）以及苯甲酸钠（150～250mg/d）治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症。⑧应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。
3．肝、肾移植治疗 对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷，不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展[17]。肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝-肾联合移植可能比单独肝移植要好，但其长期预后及移植存活率仍不确定。
五、甲基丙二酸血症预防
甲基丙二酸血症是可以预防的，包括产后预防甲基丙二酸血症患儿的发病及产前预防甲基丙二酸血症患儿的出生。
（一）预防甲基丙二酸血症的发病
预防甲基丙二酸血症的发病必须早期诊断、早期治疗，在出生后1～7天内诊断和有效治疗可避免或减轻神经系统受损伤。新生儿疾病筛查，是早期诊断的有效方法，既在新生儿出生1～7天内采血，检测血C3及C3/C2，以便确诊或排除甲基丙二酸血症。
（二）甲基丙二酸血症产前诊断
甲基丙二酸血症患者母亲可在再次怀孕16～20周时抽取羊水，羊水进行串联质谱及气相质谱检测，观察C3、C3/C2及甲基丙二酸是否增高。同时对羊水中胎儿细胞进行甲基丙二酸血症致病基因突变检测，进行产前诊断。
丙酸血症
丙酸血症血症（propionic acidemia, PA），是由于丙酰CoA酶羧化酶活性缺乏，导致体内丙酸血症及甲基枸橼酸等代谢产物异常蓄积，引起神经系统和其他脏器损害症状，属于常染色体隐性遗传病。PA临床表现个体差异较大，多数患儿在出生后1个月内起病，典型急性期临床表现为喂养困难、反复呕吐和嗜睡等。该病患病率有种族和地区差异，美国活产婴儿为1:100 000，沙特阿拉伯国家为1:2000～1:5000，格陵兰因纽特人高达1:1000，我国没有相关的报道。
临床表现
二、丙酸血症血症的临床表现
丙酸血症血症临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征是嗜睡、生长障碍、反复呕吐、脱水、呼吸困难、酸中毒、肌张力低下或增高、抽搐、智力、运动、语言发育落后及小头畸形。
三、辅助检查：
（一）常规实验室检查：代谢性酸中毒、乳酸增加、白细胞、血红蛋白及血小板减少，血氨升高、尿酮体阳性，肝肾功能异常等。
（二）特殊检测 血串联质谱检测丙酰肉碱（propinoylcarnitine,C3）、C3/C2（乙酰肉碱）及甘氨酸显著升高。尿液中3－羟基丙酸及甲基枸橼酸显著增加。这是确诊丙酸血症血症的特征指标。
（三）影像学检查 丙酸血症血症患者脑CT、MRI 扫描常见对称性基底节损害。MRI 显示双侧苍白球信号异常，表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩、脑积水等。
四、诊断
根据临床表现、血串联质谱检测C3、C3/C2及甘氨酸增高，尿3－羟基丙酸及甲基枸橼酸增高即可诊断。
三、治疗
PA缺乏特异的治疗方法，丙酸血症血症急性期主要为对症治疗，以终止蛋白摄入、静脉输入葡萄糖和纠正酸中毒为主，必要时进行腹膜透析和血液透析。长期治疗以控制蛋白质饮食为主，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的配方奶，补充左旋肉碱利于丙酰辅酶A的代谢和排除。
1. 饮食限制
长期治疗以限制蛋白饮食为主，但要保证足够的蛋白质和能量。每日所需总蛋白质量，婴儿为2.5～3.5g/kg，儿童为30～40g，成人为50～65g，不足部分用不含缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸的配方奶，或蛋白质替代。同时避免饥饿，抑制肌肉组织和脂肪组织代谢。
2. 口服药物
（1）左旋肉碱：有利于与体内的酸性物质结合，促进酸性物质的代谢和排出，急性期：100～200mg/Kg×d，静滴；稳定期：50～100mg/Kg×d，口服。
（2）新霉素或甲硝唑：由于体内丙酸血症一部分是由肠道细菌的代谢产生吸收如血液，新霉素和甲硝唑可抑制肠道细菌的繁殖代谢，减少肠道细菌代谢产生的丙酸血症。用法：新霉素为50mg/kg×d，甲硝唑为10~20mg/kg×d。由于长期使用抗生素会导致肠道内菌群紊乱，所以不建议长期使用，可在急性期使用。
3. 肝移植
近几年肝移植作为一种治疗PA的方法已取得明显的进步。Barshes等对12名接受活体肝移植的PA患儿研究显示，一年内存活率为72.2%，一些病人临床症状明显改善，无需进行饮食限制和其他医学治疗。
五、丙酸血症血症预防
丙酸血症血症是可以预防的，包括产后预防丙酸血症血症患儿的发病及产前预防丙酸血症血症患儿的出生。
（一）预防丙酸血症血症的发病
预防丙酸血症血症的发病必须早期诊断、早期治疗，在出生后1～7天内诊断和有效治疗可避免或减轻神经系统受损伤。新生儿疾病筛查，是早期诊断的有效方法，既在新生儿出生1～7天内采血，检测血C3及C3/C2，以便确诊或排除丙酸血症血症。
（二）丙酸血症血症产前诊断
丙酸血症血症患者母亲可在再次怀孕16～20周时抽取羊水，羊水进行串联质谱及气相质谱检测，观察C3、C3/C2及3－羟基丙酸是否增高。同时对羊水中胎儿细胞进行丙酸血症致病基因突变检测，进行产前诊断。
综上所述，虽然PA患儿临床表现严重，但随着诊断技术的提高，患者诊断的年龄越来越早，为及时的有效治疗提供了机会，患者的预后得到明显改善。且随着对PA的发病机制及诊断治疗的研究深入，必将为PA患儿提供更有效的治疗方法。
肉碱转运障碍
肉碱转运障碍(Carnitine transporter deficiency,CTD)是由于细胞膜上肉碱转运蛋白缺陷，导致肉碱摄入减少，引起体内脂肪酸氧化代谢障碍引起的遗传代谢病，属于常染色体隐性遗传病。
临床表现
肉碱转运障碍典型的常见症状为低酮型低血糖、酸中毒，严重者可至突然死亡。其他临床表现，类似Reye综合症，表现为高血氨、转氨酶水平升高、肌酸激酶升高。部分患者表现为心肌病、肝肿大及肌无力，肌肉活检可见脂质沉积。肉碱转运障碍患者禁食12小时后可出现低酮型低血糖。由于肉碱在动物蛋白中含量较高，若仅吃素食可诱发此病发作。
二、辅助检查
（一）常规检查：低血糖、酸中毒、高血氨、转氨酶水平升高、肌酸激酶升高、乳酸显著升高。部分患者B超可发现心肌肥大、肝肿大或多囊肾。
（二）特殊检查：
1.血串联质谱检查：游离肉碱显著降低,从短链至长链酰基肉碱均有不同程度的降低。
2.尿气相色谱质谱检查：乳酸、戊二酸、乙基丙二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊二酸、5-羟基己酸、3-羟基异戊酸和2-羟基异己酸增高，或无显著异常。
三、诊断
依据临床表现、血串联质谱游离肉碱及酰基肉碱显著降低，排除其他因素引起的肉碱降低可以诊断。
四、治疗
采用左旋肉碱治疗该病已取得成功，使血浆和肝脏中游离肉碱浓度升高，阻滞低酮型低血糖的发作，心肌病及肝肿大可在数月内恢复正常。左旋肉碱剂量每天100～300mg/kg。治疗期间每1～3个月复查血串联质谱，观察游离肉碱及其他酰基肉碱水平，以便调整剂量。
多种酰基CoA脱氢酶缺乏症
多种酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症( multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency , MADD)又称为戊二酸尿症- II型(glutaric aciduria type-II)，是一种脂肪酸b氧化代谢障碍的常染色体隐性遗传病，主要由于电子转运黄素蛋白（Electron transfer flavoprotein, ETF）或电子转运黄素蛋白辅酶Q氧化还原酶（Electron transfer flavoprotein: Ubiquinone oxidoreductase ETF-QO）缺陷，继发多种酰基辅酶A 脱氢酶缺陷（短链、中链、长链和极长链酰基辅酶A脱氢酶），导致脂肪酸b氧化代谢障碍，引起多种酰基肉碱（短链、中链、长链和极长链酰基肉碱）等中间代谢产物蓄积，引起一系列临床表现。
二、临床表现
典型多种酰基CoA脱氢酶缺乏症的婴儿，在新生儿期即有严重表现，出生几个小时内呼吸急促、酸中毒和低血糖，静滴葡萄糖和碳酸氢钠难以纠正，并很快出现心脏骤停，甚至死亡。部分患儿发病晚，表现为反复呕吐、低酮性低血糖、酸中毒、转氨酶升高。部分患儿有畸形表现，包括括前额凸出，鼻梁凹陷和鼻短，耳朵低位，巨头，多囊肾，肾脏巨大等。
成年患者多表现为肌无力、脂质沉积性肌病和肉碱降低。急性发作时出现低酮性低血糖、酸中毒、高血氨、转氨酶水平升高、乳酸显著升高。
二、辅助检查
（一）常规检查：低血糖、酸中毒、高血氨、转氨酶水平升高、肌酸激酶升高、乳酸显著升高。部分患者B超可发现心肌肥大、肝肿大或多囊肾。
（二）特殊检查：
1.血串联质谱检查：多种酰基肉碱增高,从短链至长链酰基肉碱均有不同程度的增高，部分患者游离肉碱下降。
2.尿气相色谱质谱检查：乳酸、戊二酸、乙基丙二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊二酸、5-羟基己酸、3-羟基异戊酸和2-羟基异己酸增高。
（三）成人患者：肌肉活检显示脂质沉积。
三、诊断
依据临床表现、血串联质谱多种酰基肉碱显著增高及尿气相质谱检测二羧酸显著增高可进行诊断。
四、治疗
1.新生儿期发作型患者的治疗方法是支持性的，尤其是补充大量适当的液体，治疗酸中毒，低血糖和脱水。
2.左旋肉碱：100～200mg/Kg.d,静滴，或分3次口服。
3.维生素B2：对维生素B1有效患者，可给予维生素B1治疗，100～300mg/d.