王 琼  综述    史 维  审校

成都市第三人民医院消化科  邮编610031

色素内镜是指通过各种途径应用特殊染料对胃肠道粘膜进行染色，使病变部位与周围结构对比增强，轮廓更加清晰，从而提高病变检出率。将染色原理应用于内镜检查，可以发现肉眼难以发现的病变。色素内镜最早于1966年由Yamakawa报道，此后报道日渐增多，应用的染料也逐渐增多，应用范围也从最初的胃粘膜染色扩展至食管、胃、小肠和大肠。为了早期发现消化道粘膜微小病变，产生了放大内镜。目前新型的放大内镜可清晰显示消化道粘膜的腺管开口和微细血管等细微结构的变化，发现和诊断普通内镜难以发现的一些早期病变，特别是早癌。不管镜头倍数如何增大和性能不断提高，放大内镜的使用仍然不能离开色素的应用，放大内镜往往是指色素放大内镜。目前国外色素放大内镜研究的重点在于发现早期癌肿，Barrett食管，肠上皮化生，HP 感染，结肠息肉，溃疡性结肠炎等。国内近年开始认识到色素放大内镜的重要价值，开展了一些工作。现将色素放大内镜在消化道疾病中的应用进展作一介绍。成都市第三人民医院消化内科王琼

一 、食管病变

1、Barrett食管

Barrett食管（BE）是指食管下段正常的复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所取代的一种病理现象，是食管腺癌和部分贲门癌的癌前病变之一，远端组织活检有肠化生存在，合并非典型增生则癌变几率增加。普通内镜检查对于BE的诊断阳性率低，研究表明放大内镜结合粘膜染色能了解粘膜细微结构，引导目的性活检，以提高BE诊断的准确率，并确定病变范围。常用的色素包括普鲁士蓝、复方卢戈氏液、靛胭脂、亚甲蓝（美蓝）及甲苯胺蓝等。目前国外在这方面的研究较多，国内由于该病的发病率低，研究相对较少。有研究采用常规内镜检查结合美蓝染色，结果不尽相同，部分研究认为美蓝染色能提高BE 的检出率，而另一部分研究则认为美蓝染色与否对结果无明显影响。Sharma等[1]采用放大内镜观察80例BE患者，结合靛胭脂染色，粘膜分为3型，1型嵴状/绒毛状粘膜，2型环状，3型不规则状/紊乱粘膜。结果显示存在1型粘膜区域，检出肠化生的敏感性、特异性、阳性预测值分别为97%、76%、92%；发现18例轻度非典型增生，均具有1型粘膜。6例患者具有3型粘膜，病检提示均为重度非典型增生。认为色素放大内镜对于肠化生和重度非典型增生的检出具有意义。Kara等[2]比较放大内镜结合靛胭脂染色与放大内镜结合窄谱成像对BE患者重度非典型增生或早癌的检出率，敏感性分别为93%和86%，而单用放大内镜，其敏感性仅79%，提示前两种方法均有价值。Yagi 等[3]报道，用电子放大内镜结合亚甲蓝染色观察30例非幽门螺杆菌感染的Barrett食管炎粘膜的肠腺化生患者(男性21例，女性9例。年龄33～79岁，平均61岁)，结果发现Barrett食管炎粘膜的肠腺化生呈管状、多孔状、椭圆状的小凹分型。肠腺化生的敏感性为84.4％ ，特异性为91.7％。Guelrud等[4]纳入49例常规内镜检查诊断为BE而无非典型增生的患者，于食管远端喷洒乙酸，放大内镜下粘膜分为4型，1型圆形小凹，2型网状小凹，3型无小凹呈绒毛状粘膜，4型无小凹呈嵴状粘膜，类似脑回状。4型粘膜类型与肠化生的关联性分别为0%、11%、89%、100%，而常规内镜检查几乎均忽略了3、4型粘膜。但该研究并未提示是否发现非典型增生。在希腊的一项队列研究中[5]，纳入975例患者，常规内镜检查发现可疑病变，随机活检；然后用美蓝染色，于染色区目的性活检，结果发现肠化生的几率为3.5%（35/975），而常规检查仅为1.6%（1.6/975），具有统计学意义。但也有不同看法，Sidorenko等[6]比较小样本亚甲蓝引导内镜活检及常规内镜活检的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值，结果无统计学差异，但由于是小样本试验，值得加大样本量进一步研究。Wo等[7]在一项前瞻性随机交叉实验中，纳入35例患者，分别接受常规内镜下活检及美蓝染色引导活检，美蓝染色后发现肠化生的敏感性和特异性仅为53%和51%，对于非典型增生为51%和48%，而且部分肠化生并未着色。但该研究并未使用放大内镜，而是常规内镜结合美蓝染色。色素内镜在诊断BE上存在争议，放大内镜下粘膜分型有助于鉴别上皮类型，但目前的分型太复杂，临床价值不大，随着色素放大内镜的广泛应用，粘膜分型会逐渐简化并统一。虽然色素放大内镜的价值还在研究中，总的说来，提高了BE的诊断准确率。

2、早期食管癌

早期食管癌仅限于粘膜或粘膜下层的病变，单靠普通内镜判断比较困难。Miwako等[8]用放大内镜观察食管上皮，发现碘染色的正常食管粘膜是由一组组白点规则排列而成，并可见到上皮乳头层毛细血管。他将上皮乳头层毛细血管分成4型，即细直型(1型)、螺旋型(2型)、不规则型(3型)及复杂型(4型)。与病理学检查对照发现：1型为组织学正常，2型为常见炎症性改变，3型中m1 和m2型粘膜癌检出率较高，4型中m3型～sm(粘膜下癌)检出率较高。Kumagai等[9]用放大内镜观察肿瘤表面微血管结构变化来判断肿瘤侵袭深度，M1期只有乳头内毛细血管环扩张，M2期乳头内毛细血管环既有扩张又有延长，M3期表现为乳头内毛细血管环变形和肿瘤血管混合存在，SM期则完全被肿瘤血管代替，以上放大内镜分型与病理组织浸润深度分型一致性达83.3%，认为使用放大内镜观察早期食管癌的微血管结构在判断肿瘤浸润深度方面大有帮助。Hashimoto等[10]比较普通内镜和放大内镜结合卢戈氏液染色对于食管癌高危人群进行筛选，进展期食管癌的检出率无明显差异，而高分化上皮内癌检出率分别为55%和100%，认为普通内镜检查易忽略高分化上皮内癌，而卢戈氏液染色后提高了诊断的准确率。在日本的某些地方，50岁以上的男性常规接受卢戈氏液染色内镜检查，但未进行卫生经济学评估。

二、胃病变

1、胃溃疡

胃粘膜表面细微形态的基本单位为胃小凹，胃小凹为腺体的开口，当胃粘膜发生病变时，首先发生变化的是胃小凹的形态改变，放大内镜可清晰地观察到胃小凹形态，因此可以利用放大内镜对溃疡病变周围胃小凹的形态进行观察，帮助鉴别其良恶性，当粘膜发生恶变时，溃疡的病灶表面及周围胃小凹消失，或小凹模糊不清、排列杂乱。严山等[11]用放大内镜观察81例胃溃疡患者，局部喷洒靛胭脂，观察溃疡周围胃小凹形态改变，将胃小凹分为A-F六大类型，其中E型是肠上皮化生的特征性改变，恶性溃疡周边小凹形态多呈F型，结果病理诊断的18例恶性溃疡的小凹形态均为F型，提示色素放大内镜对良恶性胃溃疡鉴别有很大价值。但也有不同看法，Ratiu N等[12]认为色素放大内镜并不能提高良恶性溃疡诊断的准确率，而内镜检查医师的经验更为重要。目前这方面的研究还不多，也缺乏随机对照试验，值得深入研究。

2、HP感染

HP感染与消化性溃疡、胃癌、MALT淋巴瘤具有相关性。普通内镜可观察到 Hp 感染后胃粘膜的一些变化，如粘膜表面红斑、斑点状出血、糜烂等，但缺少特异性。使用放大内镜可观察到相应的胃粘膜细微结构的改变，有学者认为放大内镜可用于判断有无Hp感染。Kato等[13]通过放大内镜观察胃体部集合静脉来判断感染，发现具有较高的诊断价值。Yagi等[14]用放大内镜观察297例患者的胃粘膜，比较Hp感染性胃炎与无Hp感染胃粘膜的内镜下表现，其中72例为非Hp感染胃粘膜，225例为Hp感染性胃炎。将放大内镜图像分成4型：1型可见形成网状的集合静脉和真毛细管，以及胃小凹类似针孔状(n=80)；2型可见不规则的真毛细管，未见集合静脉(n=36)；3型可见白色的胃小凹和小沟，未见形成网状的集合静脉和真毛细管(n=110)；4型可见周围红色扩大的胃小凹(n=71)。非Hp感染正常胃粘膜均为1型，电子放大内镜图像可清楚地鉴别Hp相关性胃炎。此外，Yagi等[15]还用集合静脉的形态来判断有无Hp感染，结果敏感性和特异性分别为93. 8 %和96. 2 %。成功根除Hp 后放大内镜可观察到下列三种变化：胃小凹之间的红斑和肿胀消失；白的小凹变成针孔状；集合静脉重新出现。

3、慢性萎缩性胃炎、非典型增生和肠上皮化生

慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生和非典型增生是公认的癌前病变之一，其主要病理改变为粘膜固有腺体数目减少甚至消失，作为腺体开口的小凹也发生了相应的改变，腺体萎缩后常由间质的结缔组织再生、修复所取代。这可能是粘膜萎缩在放大内镜下所见为白色区增多，白色区内小凹结构紊乱、消失的病理基础。萎缩严重的粘膜多伴有肠上皮化生或非典型增生，这两种病变的小凹特点一直是国内外研究的重点和热点。目前普遍认为胃癌是由慢性胃炎 -萎缩性胃炎 - 肠上皮化生 - 非典型增生进而发展为胃癌的，这一系列变化在胃癌发生学中称为 Correa 序列。肠上皮化生往往是多灶性的，在普通内镜下表现缺乏特异性，胃镜诊断与组织病理学诊断一致性差，目前尚无明确定义的胃粘膜肠上皮化生内镜诊断标准。放大内镜可清晰观察胃小凹形态变化，结合色素内镜可能会提高肠上皮化生检出率。Mbises 等[16 ]报道，使用放大内镜镜观察贲门粘膜，将其分为针孔状、网格状、绒毛状、脑回状四种形态，在所观察到的各具不同特征的粘膜处行单一目标活检，得出结论此四种形态病理诊断肠化生的符合率分别为 0 %、5.3 %、57 .7 %、95.8 %。Mario 等[17]应用高清晰放大色素内镜将胃小凹形态分为 10 种，其中蓝色圆点状、管状、绒毛状、和不规则状为肠化生的特征性表现，与病理符合率达 83 %。国内王沧海等[18]采用放大胃镜观察109例患者，活检115个部位，采用1%亚甲蓝染色，将胃小凹分为6型，1型圆点状，2型棒状，3型脑回状，此三型常见于正常胃粘膜；4型卵原状，5型绒毛状，此二型常见于肠上皮化生区域；6型稀疏状，常见于粘膜萎缩。结果显示4、5型与肠上皮化生有相关性；6型与粘膜萎缩有相关性，p均小于0.01。认为色素放大胃镜对于指导活检，提高肠上皮化生的诊断率具有意义。目前这方面的研究几乎均提示色素放大内镜有利于肠上皮化生和非典型增生的诊断，值得应用推广。

4、早期胃癌

早期胃癌定义为垂直方向的浸润不超过粘膜下层而无论有无转移的胃癌。有研究表明，约70%的胃癌病人出现症状时内镜检查已属进展期，因此我们期望能通过放大内镜观察胃小凹的形态改变，并指导取材，早期发现恶性病变。这是近年研究热点。Yao 等[19]认为内镜下的早期胃癌颜色变化与血管密度和结构变化有关，强调放大内镜观察微血管对早期胃癌诊断的重要性，并认为放大内镜下的微血管变化可能有助于判断胃粘膜内癌的分化程度。在分化型，癌变区界限清楚，上皮下毛细血管和集合静脉消失，并出现大小、外形和分布不规则的肿瘤微血管。而在未分化型，癌细胞向粘膜深层侵袭而不破坏表层上皮，因此可观察到上皮下的毛细血管。Otsuka 等[20]研究认为小的小凹、不同大小的小凹、不规则分枝状小凹和不规则微血管是早期胃癌表面的特征性变化。小的小凹在分化型比在未分化型更为常见。Nakayoshi 等[21]也认为小凹的多形性是早期胃癌的重要特征。Tajiri 等[22]应用放大内镜观察早期胃癌，在隆起型观察到粗糙的和不规则的粘膜形态，在凹陷型可观察到粘膜微细结构破坏或消失，并出现异常的毛细血管。发现放大内镜较普通内镜对小胃癌具有更高的检出率，放大内镜作为诊断方法有96. 0 %敏感性和 95. 5 %特异性。认为放大内镜所观察到的精细粘膜结构和微血管特征与组织病理学诊断有很高的相关性，在内镜检查送病理前行放大内镜观察非常有用。色素放大内镜对于胃癌的早期诊断，结合内镜下粘膜切除术，是胃癌诊断及治疗的一大进展，明显改善其预后。

三、大肠病变

大肠粘膜表面存在大量腺管开口，在实体显微镜下，这些腺管开口呈凹窝状。研究发现，这些粘膜隐窝的形态具有一定规律性，不同粘膜病变时可出现不同的改变。而放大内镜能发现大肠粘膜细微变化，结合染色技术能清晰显示病灶的表面结构形态。目前对于隐窝的分型复杂多样，尚没有统一标准。日本学者 Kudo 等[23]将结肠粘膜隐窝（pit）分为 5型：Ⅰ型，呈圆形，为正常粘膜；Ⅱ型，星状或乳头状，为增生性病变；ⅢS 型，管状或圆形(较正常小) ，为凹陷性肿瘤；ⅢL 型，管状或圆形(较正常大)，为隆起性肿瘤；Ⅳ型，沟状、分支或脑回状，为绒毛性腺瘤；Ⅴ型，包括 ⅤA(不规则型) 或 ⅤN(无结构型)， 为结直肠癌。此种分型目前应用较广泛。

1、大肠息肉

大肠息肉包括非腺瘤性息肉和腺瘤性息肉，腺瘤性息肉是一种癌前病变，需手术或内镜下切除，内镜是发现息肉的最佳措施，但不能判断息肉性质。Kato 等[24]采用 Kudo 的分型方法，结合色素喷洒对腺瘤性息肉诊断的准确率为 94 %(3006/ 3186)，浸润性癌的准确率为 85 %(81/ 95)，认为放大内镜检查可比较准确地判断病变的病理性质，以指导治疗。在一项多中心研究中[25]，纳入299例肠道息肉患者，采用靛胭脂染色，通过放大内镜初步判断息肉类型，切除后行病理学检查，色素放大内镜诊断腺瘤性息肉的特异性、敏感性和阴性预测值分别为82%、82%和88%，认为色素放大内镜可用于鉴别腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉。

2、大肠癌

大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是一种常见的消化道恶性肿瘤，早期诊断是提高患者生存率的关键。染色内镜和放大内镜技术的成熟，以及内镜粘膜切除术(EMR) 和分片粘膜剥离切除术(EPMR) 的开展，使大肠癌早期诊断与治疗产生了革命性进展。大肠粘膜腺管开口形态对早期大肠肿瘤的诊治具有重要意义，目前常用的仍是上述的Kudo分类法。Tanaka 等[26]研究癌组织浸润深度和隐窝类型的关系发现，Ⅰ型和Ⅱ型没有癌浸润发生，癌细胞浸润到粘膜下层时ⅢL 型占1 %(3/ 213)， ⅢS 型 5 %(2/ 42)，Ⅳ型 8 %(4/ 57)，ⅤA 型 14 %(13/ 93) ，ⅤN 型 80 %(42/ 52) 。ⅤN 型较其他类型有明显的粘膜下浸润倾向，隐窝分型对其早期发现具有重要意义。

由于受大肠腺瘤-癌衍行学说的影响，人们普遍对息肉癌变非常重视，但对平坦型病变，特别是凹陷型病变重视不够。在日本，非息肉样病变占结肠早期肿瘤的32-45%，故对于平坦型和凹陷型病变诊断显得非常重要，研究表明，色素内镜有助于其诊断。Hurlstone等[27]提出色素内镜是发现平坦型腺瘤的最佳手段。Rembacken 等[28]采用色素放大内镜发现321例腺瘤中有117例平坦病变和2例凹陷病变。Saitoh等[29]也有类似的发现，211例患者接受靛胭脂染色，23%患者检出平坦型或平坦凹陷型病变，其中82%为腺瘤，认为色素内镜对于平坦型或平坦凹陷型病变具有重要的诊断价值。

大肠侧向发育型肿瘤是一类较为特殊的肿瘤病变，其生物学特点是肿瘤沿粘膜表面呈浅表扩展，极少向上或向下发育，故称为侧向发育型肿瘤（LST）。由于LST在形态上是扁平的，有时肠镜检查不易发现，应用粘膜染色可以清楚地显示其轮廓，提高检出率。且LST有明显的癌变倾向，但目前这方面的研究较少，应该重视此类病变研究工作。

3、溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎的诊断主要根据结肠镜的检查结果。由于溃疡性结肠炎的粘膜病变及溃疡形态复杂多样，粘膜活检的炎症病变缺乏特异表现，部分病例在内镜下与克隆病、肠结核、淋巴瘤及其它肠道溃疡性病变难以鉴别，而放大内镜能有效地发现粘膜的微细病变及病变形态的特征和差异，对鉴别诊断有一定帮助。放大内镜下溃疡性结肠炎病变表现为典型的隐窝病变，以隐窝肿大、破坏及融合为特征，可表现为典型的颗粒状结构、筛状结构及形成溃疡，残留的正常隐窝可增生形成粗绒毛状结构。结合粘膜染色技术能显著提高对隐窝细微病变的识别率，有助于内镜下溃疡性结肠炎的诊断及鉴别。溃疡性结肠炎为结肠癌的高危因素，非典型增生是其主要的病理改变。为评估色素放大内镜能否早期检出上皮内癌，Kiesslich 等[30]作了一项随机对照试验，165例溃疡性结肠炎患者随机分配为普通内镜检查组和色素放大内镜检查组，色素放大内镜检查组对于炎症范围和程度描述与病理学一致性优于普通内镜检查组，对上皮内癌检出高于普通组（32比10）。

综上所述，放大内镜通过观察食道及胃肠粘膜的细微结构改变 ,在消化道疾病尤其早期肿瘤的诊断方面有其独特的优势。随着研究的不断进展和深入，放大内镜将在指导活检，避免不必要的活检创伤，甚至直接诊断以往普通内镜不能诊断、须依赖病理检查的某些病变等方面，发挥出重要作用。但目前色素放大内镜应用价值还存在不同看法，有待于进一步深入研究。

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