山东中医药大学2009级博士研究生 卢绪香
【摘要】 特发性肺纤维化(idiopathic puhponary fibrosis，IPF)是一种原因不明的、组织学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)的弥漫性进行性肺实质损害和肺纤维化。近来对IPF的治疗研究焦点开始从传统的抗炎治疗向以细胞因子和成纤维细胞为主要治疗靶点的抗纤维化治疗转变，并取得了一定的基础研究成果。本文将对当前常用的治疗方法及现代治疗的新进展作一概述。山东中医药大学附属医院肺病科张伟
【关键词】 间质性肺疾病；肺纤维化；治疗；综述
特发性肺纤维化(idiopathic puhponary fibrosis，IPF)是一种原因不明的、组织学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)的弥漫性进行性肺实质损害和肺纤维化[1]。其病因不明，发病机制不清， IPF确诊后平均存活期为2～4年，5年生存率为30％～50％[2]。其中特发性肺纤维化(IPF)急性型，其病势尤为凶险，多半在半年内死亡，也有数周或数日即可致命。另外有报道IPF与肺癌发生的关系密切，在慢性肺泡炎和纤维化过程中有癌基因表达的证据[3]。由此可见该病病情凶险，预后很差，但目前缺乏有效的治疗手段，本文根据IPF病理改变过程对其靶向治疗做一系统综述。
1 抗炎、免疫抑制治疗
肺脏一旦损伤，首先是肺泡上皮和毛细血管内皮细胞受损，各类刺激物活化巨噬细胞释放不同炎性因子促使趋化中性粒细胞（PMN）及巨噬细胞向刺激物聚集，PMN能分泌氧自由基、结缔组织特殊蛋白酶、弹性硬蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶，损伤肺实质细胞并使肺间质破坏。为此抗炎治疗最先应用于临床。
1.1 糖皮质激素和免疫抑制剂／细胞毒药物 在IPF激素治疗上仍有争议。临床33～66％的患者接受糖皮质激素治疗，仅有10～30％的IPF患者对糖皮质激素治疗有一定的疗效[4]，而其中有效者大多是胶原血管疾病的肺部表现或是以肺血管炎为主要表现的血管炎，而真正符合 IPF诊断标准的患者对糖皮质激素治疗反应很差。故有学者并不推荐单独使用糖皮质激素治疗IPF患者。且糖皮质激素副作用较大，临床应用受限。Schwarz在2004年ATS年会上指出，在以下情况下应用糖皮质激素可能使IPF患者受益：(1)在疾病的早期；(2)诊断不清时试验治疗观察；(3)病情急性加重时冲击治疗；(4)缓解咳嗽症状等。因此我们在使用抗炎疗法治疗IPF时应权衡利弊。做到早期应用和评价，并制定个体化的治疗方案。2006年1月英国学者Hoyles[5]提出了新的两药联用方案：首选小剂量的糖皮质激素(泼尼松龙)联合硫唑嘌呤的治疗方案。另外，王大芳和王红阳[6]在一项临床试验中观察到，雾化吸入布地奈德治疗IPF患者，结果取得了与口服泼尼松同样的治疗效果，且副作用少，依从性好。因此，在新的有效药物出现之前，探讨糖皮质激素和免疫抑制剂的使用方案及给药途径以寻求更好的疗效和更少的副作用也是必不可少的。
1.2 红霉素 红霉素具有抗感染和免疫调节作用。谭伟等[7]研究发现红霉素能抑制中性粒细胞(PMN)对趋化因子的反应，抑制PMN在肺上皮细胞的粘附，减少PMN肺泡内聚集；李永春等[8]发现抑制核因子KB活性、转化生长因子（TGF-β）mRNA的表达，从而起到抗炎和抗纤维化作用。侯成云等[9]应用氨溴索15mg、红霉素0.25g、川芎嗪100mg、生理盐水40ml对IPF患者进行雾化吸入观察治疗，Bid，1个月为1个疗程，休息1周，再行雾化吸人治疗，共6~8个疗程。对照组采用皮质类固醇激素治疗，疗程6~12个月。临床结果表明，观察组对患者PaO2、VC、呼吸困难、胸部X线等的改善作用明显优于对照组(P<0.05)。< p="">
2 细胞因子学说治疗
随着分子生物学技术的不断发展和完善，已对多种细胞因子影响疾病过程中成纤维细胞的活化、增值及胶原的沉积的机制有了初步的认识，针对这些环节的药物研究正在进行中。
2.1 干扰素-γ(IFN-γ) 辅助性1型T细胞（Thl）因子反应可促进正常组织结构的修复，辅助性2型T细胞(Th2)因子反应则有助于成纤维细胞增生活化、细胞外基质（ECM）蛋白沉积和纤维化。IFN-γ为Th1因子，并且动物及人类的研究已明确在肺纤维化中存在IFN-γ的相对不足。增加Th1型细胞因子反应尤其是补充IFN-γ，恢复 Thl／Th2型细胞因子反应平衡，已成为抗肺纤维化的新策略。
虽然理论上IFN-γ具有抗纤维化的作用，但国内外有关报道应用IFN-γ治疗IPF疗效并不确定。Rughu[10]在2004年公布研究结果显示对330例多中心、随即双盲、安慰剂对照的实验结果显示IFN-γ1b治疗组和对照组分别有43.6％和51.8％的患者出现病情恶化或死亡，两者差异无统计学意义(P=0．08)，但IFN-γlb治疗组呼吸困难发生率、氧气使用率较对照组有减少趋势。而且发现IFN-γlb对轻、中度肺功能损害者疗效较重度肺功能损害者为佳。Gudmundsson等[11]也曾报道过敏性肺炎的发生需要INF-γ的参与，这些均表明INF-γ在某些条件下，可能诱发肺部炎症反应，促进肺纤维化，甚至诱发急性呼吸衰竭(ARF)。有关INF-γ治疗IPF患者的实验与临床研究仍在深入，如何利用有利因素，减少其副作用，避免发生ARF将是进一步研究的课题 。
2.2 转化生长因子（TGF-β） 哺乳动物中TGF-β有4型，其中TGF-β1与肺纤维化关系最为密切。TGF-β1是一个强大的细胞增殖调节剂，通过血小板衍生生长因子可促进肺成纤维细胞增殖。TGF-β1对于结构细胞如成纤维细胞有很重要的直接作用，是最重要的ECM蛋白刺激因子之一，被TGF-β1激活的成纤维细胞能促进PGs在肺内异常沉积[12]。通过阻断TGF-β的作用来治疗IPF成为最近人们的研究热点。Rube等[13]在一项动物实验中观察到通过TGF-β单克隆抗体阻断TGF-β来治疗纤维化疾病，可显著降低组织中胶原的沉积。除了阻断TGF-β细胞外的作用外，调节细胞内TGF-β信号通路也是可取的。Nakao等已经证实在小鼠博莱霉素模型中细胞内信号分子Smad 7过度表达能对抗TGF-β信号，使纤维化得以改善，故Smad 7是一种TGF-β信号拮抗剂[14]。但是，由于TGF-β的生物作用非常广泛，阻断它的活性，其另外的结果就是，可能导致致命性的类自身免疫性疾病。因此，利用基因工程、蛋白质工程技术改造TGF-β，以期获得更有效、作用更专一的新型TGF-β分子将是今后又一研究热点。
吡啡尼酮(pirfenidone) 体内外研究均已证实吡啡尼酮是一种新型口服有效抗纤维化药物。在体外试验中能减少与纤维化有关介质表达，如转移生长因子-β(TGF-β)和血小板衍生因子(PDGF)基因的表达，从而抑制纤维化。在体内试验中发现其能抑制TGF-β所引起的胶原合成，减少ECM的产生，阻断PDGF的促有丝分裂作用，抑制成纤维细胞的增生。最近的一项多中心随机双盲对照临床试验显示吡非尼酮能够明显提高患者肺功能的各项参数，且对进展期 的 IPF亦是如此[15]。虽然大多有关吡啡尼酮治疗IPF患者的研究结果令人兴奋，但仍需大量的前瞻性随机性治疗研究才能进一步肯定吡啡尼酮的疗效。
2.3 结缔组织生长因子(CTGF)的阻断治疗 CTGF是TGF-β1的下游介质，介导其部分生物学功能如促进成纤维细胞的增殖及细胞外基质的产生。在正常状态下，CTGF的表达水平很低，而且主要是在间质细胞中表达，因此，阻断CTGF的表达或抑制其生物活性可能是更特异、更有效的治疗纤维化的手段。金哲等[16]通过动物实验证实，CTGF反义寡核苷酸能封闭CTGF的表达基因，减少CTGF的蛋白表达，从而减轻它的生物学效应。目前，进一步深入研究CTGF在正常及纤维化组织中的细胞来源、表达调控将有助于探索新的抗纤维化治疗策略。
2.4 TNF-a拮抗剂 肺组织损伤后释放大量的TNF-a和巨噬细胞释放的纤维连接蛋白(FN)共同作用形成初期的急性肺泡炎，大量释放的TNF-a一方面加重炎症反应，另一方面能促进成纤维细胞的增殖并分泌大量的胶原。因此，应用TNF-a抑制剂有一定抗纤维化治疗的效果。Liu等[17]报道TNF-a受体基因敲除小鼠对博来霉素、石棉等致纤维化物质的敏感性明显降低，肺泡Ⅱ型上皮的增殖活性降低。当然，TNF-a抑制剂治疗IPF的疗效还需进一步的临床验证。
2.5 内皮素(ET)受体阻滞剂 内皮素是一种强力血管收缩剂，同时又是一种致炎细胞因子和致纤维化的中介因子，能够刺激TNF-a、TGF-β等的释放，还能刺激成纤维细胞的增殖和胶原生成。波生坦(bosentan)是一种非选择性的内皮素受体抑制剂。有学者通过动物实验证实波生坦能减少博来霉素致肺纤维化大鼠模型的肺间质胶原沉积。
3 针对胶原代谢异常治疗
胶原有18种不同类型，肺组织以Ⅰ型和Ⅲ型胶原为多。胶原形成后，仅有人体基质金属蛋白酶（MMPs）和胶原酶将其溶解。许多组织金属蛋白酶抑制物(TIMPs)课抑制MMPs的活性；而多种炎性因子和生长因子又作用于成纤维细胞影响胶原的体外转化，因此肺内胶原的合成与降解是一个复杂的动态平衡过程；肺内胶原的增多，取决于前胶原合成的增加、胶原酶产生的下降或组织金属蛋白酶抑制物的增加等综合因素。
3.1 秋水仙碱：体内外实验表明，秋水仙碱能够明显抑制成纤维细胞增生、抑制胶原(I、Ⅲ型)mRNA表达及蛋白合成分泌、促进胶原酶活性、促进基质金属蛋白酶(MMP)-1、MMP-9活性增强，从而减少胶原的产生和沉积、促进胶原分解，起到抗纤维化的作用[18-20]。另有研究认为秋水仙碱能抑制人肺泡巨噬细胞释放纤维结合素及肺泡巨噬细胞衍生的生长因子。秋水仙碱还有抗炎效应，有助于抑制多核白细胞代谢、趋化及细胞因子的释放。Douglas等[21]进行了一组前瞻性治疗研究，26例IPF患者被分成两组，一组用泼尼松(60mg／d)另一组用秋水仙碱(0.6～12mg／d)，结果发现秋水仙碱较泼尼松安全有效。口服秋水仙碱0.6mg，每日1次或2次，单用或与免疫抑制剂合用，曾经被推荐为IPF的第一线治疗或治疗激素抵抗者。当Douglas等回顾性研究分析了1994～1996年487例普通型间质性肺炎（UIP）患者的治疗结果：用秋水仙碱治疗167例，用泼尼松治疗54例，秋水仙碱+泼尼松71例，其他治疗38例，未治疗157例，结果显示各组间生存率无明差异。上述研究证实秋水仙碱有潜在的抗纤维化作用，可用于IPF的治疗，但还不能肯定其治疗的有效性，仍需大量的临床研究证实。
3.2 金属蛋白酶抑制剂及抗体 在肺纤维化中，过多的细胞外基质降解、沉积可能和细胞外基质的稳态失衡、蛋白酶／抗蛋白酶系统失衡有关系。目前研究表明，MMPs／TIMPs平衡改变可能是导致肺组织的瓦解，ECM的聚集而没有得到足够修复从而导致肺损伤的原因。研究表明促纤维化因子如IGFs、TGF-β、TNF-α是通过基质金属蛋白酶的介导而激活和释放的，这些因子是肺纤维化起动和进展的重要调节因子。因此在肺纤维化的治疗中，对MMPs抑制剂及其与上述三种因子的抗体的协同作用的研究将是我们今后的重要方向。
4 阻抗细胞凋亡
肺纤维化不仅是一种细胞增生异常的疾病，也是一种细胞死亡异常的疾病[22]。许多实验结果显示细胞凋亡在肺纤维化中起着重要的作用。Fas、级联酶、TNF-α、活性氧、一氧化氮、血管紧张素转换酶、TGF、P53和P21、IL-6都可促进Fas介导的凋亡，为此可以通过阻抗或干扰Fas-FasL的相互作用或下调级联反应而控制炎症和纤维化的进展。
4.1 抗氧化剂 由于肺的解剖结构、位置及生理功能，对氧损害极为敏感，是氧自由基（OFR）攻击的靶器官之一。在正常生理状态下，对人体产生有利的保护作用，可以帮助传递维持生命力的能量、促进细胞消灭细菌、消除炎性反应、分解毒物等。一旦体内OFR消长比例失调，IPF中，肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、炎性细胞等细胞膜受脂质过氧化损伤，引起膜通透性增加、流动性降低、膜上受体蛋白变构、酶蛋白失活、离子通道功能障碍等，使细胞功能失常、细胞破裂、溶酶释放或加速细胞凋亡，从而损伤肺组织。
N-乙酰半胱氨酸（NAC） 谷胱甘肽（GSH）是细胞内重要的抗氧化剂，在肺上皮细胞内液中浓度比血浆高100倍，但现己证实，在IPF患者的肺上皮内皮层液和肺泡上皮细胞内GSH存在严重不足。NAC进入体内后脱酰基成为半胱氨酸，作为GSH的前体是一种较理想的抗氧化剂。沈宁等[23]每天给予IPF患者1800mg NAC，发现其可提高肺谷胱甘肽的水平，改善患者的肺功能。一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行试验，观察泼尼松和硫唑嘌呤联合大剂量NAC治疗1年是否能够缓解IPF患者的肺功能下降，结果证明，该治疗方案与单纯应用泼尼松和硫唑嘌呤的标准方案相比，可以延缓潮气量和弥散功能的下降[24]。总的来说，目前认为NAC可以作为治疗IPF的辅助治疗手段，当然这还需要更多的临床实践来支持。
另外，还有其他一些抗氧化剂如川芎嗪、维生素E、姜黄素、氨溴索、SOD制品等研究也取得了一定的理论成果，但目前尚无确切的临床资料。体外研究结果证明，川芎嗪对水溶性体系产生O2-和HO-的清除率分别为100%和44%；姜黄素是具有脂溶性抗氧化作用的酚类化合物，其分子结构中含有酚和 β-二酮两种基团，对于灭活OFR具有更优越的抗氧化作用[25]。袁胜等[26]在动物实验中得出氨溴索可以提高超氧化物歧化酶（SOD）活性、增加胱甘肽（GSH）含量而增强肺局部抗氧化能力，减轻肺泡炎，从而阻止肺纤维化的形成。
4.2 血管紧张素转换酶抑制剂 Uhal等[27]研究表明AT II可诱导肺泡上皮细胞编程性死亡；而Marshall RP等[28研究发现其可促进成纤维细胞有丝分裂。ACEI通过阻断以上途径而在动物模型实验中具有抗纤维化作用。Wang等[29]通过动物实验证实卡托普利能减少肺间质的胶原沉积，抑制肺泡上皮细胞凋亡。但Hassan F．Nadrous，MD等大量临床研究表明，ACEI对IPF患者的延长生存中值和改善预后却没有作用[30]。因此，对于ACEI在临床中的是否具有抗纤维化的作用还需要更多更全面的探索和研究。
5 其他
5.1 抗凝治疗 Kubo等[31]研究发现，IPF急性加重时，患者血浆D-二聚体明显升高 ，急性加重是 IPF患者死亡的一个重要原因。由于 D-二聚体是血管内凝血的标志，由此为抗凝治疗提供了理论依据。韩文阳等[32]指出Lazar等认为血纤维蛋白溶酶原制剂可以通过改变uPA与PAI-1之间的比例来完成对肺纤维化程度的调节。Kubo等[31]并对5家医院的56例患者进行了前瞻性抗凝治疗研究随访399天(中位数)时，显示抗凝治疗可以延长IPF患者中位生存天数，抗凝剂联合皮质激素治疗IPF患者，3年生存率达63％，较单用皮质激素治疗的35％明显升高。刘绍霞等[33]治疗IPF患者，对照组仅给予吸氧、抗感染、对症和糖皮质激素等常规治疗，治疗组在此基础上，给予小剂量低分子肝素钠50IU.kg，加生理盐水20ml，Qd，疗程2个月。结果表明治疗组的PaO2及VC、MVV、DLCO、DL／VA各指标较对照组均有统计学意义。因而得出结论：抗凝治疗能够降低IPF急性加重患者的病死率，可以作为治疗IPF的辅助手段。
5.2 基因治疗 基因治疗是近年来发展起来的一项新技术，随着IPF发病机制中相关分子机制广泛深人的研究，已发现了一些有价值与IPF相关基因，如母婴同出现肺表面活性蛋白C基因的突变，散发者亦发现IL-α受体基因和TNF-α基因等易患基因。但IPF疾病相关基因可能涉及到氧化/抗氧化、蛋白酶/蛋白酶抑制剂、Thl／Th2型细胞因子基因间的平衡 ，IPF在基因表达上的复杂性给基因治疗带来挑战性。
5.3 肺移植 肺移植是治疗终末期IPF的主要手段，可明显改善患者的生活质量和生存率，但高额的费用和供体器官来源的困难限制了其应用，目前报道的例数极其有限。
6 结语
总的来说，目前尚未有任何一种药物或联合其他药物能够达到有效治疗和阻止IPF发展的目标。新近研究多着眼发病机制过程中的某一环节，并且发现了许多新的药物，这些药物的研究大多只在基础研究的某一方面证实有治疗纤维化的作用，其总体效应尚缺乏大规模的临床研究加以证实。今后，药物仍将是治疗肺纤维化的主要措施，其中细胞因子性靶向药物是该领域的研究热点，抗凝辅助治疗日趋受到重视。另外，中医中药治疗IPF越来越受到国内外医学界的重视，许多中药治疗的研究报道尚停留在个人经验的层面，缺乏具有循证医学思想的多中心大样本随机双盲对照研究，这是我们将来的努力方向。
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