背景和目的：已有多国批准可口服吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPF）。我们依据4项吡非尼酮治疗IPF的临床试验对吡非尼酮安全性进行综合评价。山东中医药大学附属医院肺病科张伟
方法：所有参加过CAPACITY 004和006研究，服用每天2403 mg剂量吡非尼酮的患者、参加过2项开放研究（002和012）中1项并服用过吡非尼酮的患者都被纳入进行分析。在从基线到研究结束后28天期间对药物安全性进行评价。
结果：共对789名患者进行了分析。吡非尼酮的暴露年中位数为2.6年（1周-7.7年），累积为2059个暴露人年（PEY）。胃肠道和与皮肤相关不良事件最常见，大都为轻中度，极少导致研究终止。ALT和AST水平超过正常值上限3倍发生情况为21/789（2.7%），AST/ALT升高调整后的发病率为1.7/100 PEY。
结论：对接受吡非尼酮治疗IPF的2059 PEY安全性综合评价结果表明长期服用吡非尼酮安全且耐受性良好。
引言
吡非尼酮是一种新型抗纤维化药物，已经在欧洲、北美、亚洲和拉丁美洲多国获批治疗特发性肺纤维化这一以肺功能和运动能力的下降为特点的慢性、不可逆、致命的肺部疾病。
临床前研究证明吡非尼酮在多种体外和动物模型中具有抗纤维化和抗炎作用。在肺纤维化模型中，吡非尼酮抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，减少细胞和组织学纤维化的标记物，减轻肺功能下降程度。在一项评价吡非尼酮安全性的纳入54名经过传统治疗后病情恶化的IPF患者的非盲研究中，服用吡非尼酮40 mg/kg/天（最大剂量3600 mg /天）最长2年一般耐受性良好。胃肠道和与皮肤相关不良事件常见但很少导致治疗终止。
吡非尼酮的临床疗效和安全性已被4项随机双盲安慰剂对照研究证实。4项研究包括在日本进行的1项2期研究和1项2期研究，还有2项在北美、欧洲及澳大利亚进行的跨国3期（CAPACITY）研究。Spagnolo等根据3项3期研究的独立数据分析报道吡非尼酮能改善患者无进展生存期。
在多项3期研究中，吡非尼酮服用安全且一般耐受性良好。在CAPACITY研究中，胃肠道和与皮肤相关事件是最常见的治疗引起的不良事件（TEAE），但大都为轻中度，很少导致研究终止。在4级评价中达到3级的肝酶升高发生情况在吡非尼酮组和安慰剂组中分别为14人（4%）和2（＜1%），且通常是短暂的、可逆的，没有显著的临床后遗症。
对吡非尼酮长期使用安全性评价的2项开放标签研究正在进行中，其中1项在美国进行（002研究），1项是CAPACITY或ASCEND开放标签拓展研究（012研究，或称RECAP研究）。本研究的目的是整合4个临床研究并对吡非尼酮治疗IPF的安全性进行综合分析评价。
方法
研究对象
分析所有服用吡非尼酮的CAPACITY研究患者和参加正在进行的2项开放标签研究中1项并至少服用1次吡非尼酮的患者（图1）。CAPACITY研究（004和006研究）通过随机双盲安慰剂对照研究设计对吡非尼酮治疗IPF的安全性进行评价。开放标签研究，包括002研究和012研究（RECAP）（只将截止日期前已经完成ASCEND研究进入012研究患者的临时数据纳入分析中）。
CAPACITY研究的纳入标准以前已有报道。简单的说，就是年龄在40-80岁，之前48个月内确诊为IPF且在之前一年中无疾病严重进展证据的患者。其他的纳入标准包括FVC ≥ 50%，DLCO≥ 35%，FVC或DLCO占预计值百分比≤ 90%，6分钟步行距离≥150 m。完成整个CAPACITY研究且服药剂量达到研究设计80%的患者可以进入012研究。在002研究最初的纳入标准中，包括IPF或继发性肺纤维化患者都能纳入研究，后来修正案第一稿将继发性肺纤维化剔除出入选标准（2003年12月15日）
研究设计
符合CAPACITY研究纳入标准的患者被随机分为吡非尼酮组或安慰剂组并最少治疗72周。在004研究中，患者按照2:1:2的比例随机分配分别服用吡非尼酮2403 mg/天、吡非尼酮1197mg /天和安慰剂。在006研究中，患者按照1:1的比例分别随机分配到吡非尼酮2403 mg/天组和安慰剂组。试验药物随三餐一起口服，在2周内将剂量调整到足量。在012研究中，患者继续按照参加CAPACITY研究的服药方法服用吡非尼酮2403 mg/天进行治疗。002研究中，根据第二稿修正案（2005年9月15日）纳入研究的患者服用吡非尼酮的剂量为40 mg/kg/天（最大剂量3600 mg /天），剂量在两周内调整到足量并随三餐一起服用。第二稿修正案之后纳入的患者按照2403 mg/天的剂量维持治疗。
每个研究的预定时间间隔进行体格检查和实验室检查。每次随访记录的内容包括不良事件、联合用药治疗、住院治疗和依从性。
所有患者都要获得其书面知情同意。研究方案获得每个研究中心机构审查委员会或伦理委员会批准。所有的临床试验都已在http://www.clinicaltrials.gov上注册 (NCT00287729, NCT00287716 和 NCT00662038)。
统计分析
正在进行的开放标签研究数据截止到2011年4月29日。人口和基线特征以描述性统计连续变量进行描述。整合吡非尼酮的药物总暴露时间，累积总暴露人年（PEY）和日均剂量数据。药物总暴露时间指最初和最后一次服用研究药物之间这段时间。
与治疗相关不良事件（TEAE）指从开始服用到最后一次服药后28天内出现的不良事件。整合后的TEAE发生率计算与CAPACITY研究一样。
全因死亡和与IPF相关死亡的粗发生率以及调整后的发生率同样参照CAPACITY研究。将根据每人暴露时间的不同对粗发生率进行修正。调整后的死亡发生率将以死亡数/100PEY进行描述。对暴露至少4周的患者进行与肝脏实验室指标相关结果的评价。
结果
共有789名患者纳入本次研究分析。其中，有432名CAPACITY新纳入的患者（吡非尼酮2403 mg/天组和吡非尼酮1197mg /天组分别有345人和87人），012研究中有274名新患者，002研究中有83名患者。合并后的人口与基线特征见表1。分别有42人（5.4%）和159人（20.4%）的FVC和DLco低于CAPACITY纳入标准。2名参加002研究的患者有继发性肺纤维化；其他均为IPF患者。
吡非尼酮的整体曝光情况见表2。整合后累积总曝光为2059 PEY，吡非尼酮曝光时间的中位数是2.6年（1周-7.7年），日均服用剂量为2257 mg（25-3600 mg）。大多数患者（54.6%）服用吡非尼酮日均剂量在2200-2600 mg。共有293名患者服用吡非尼酮治疗≥3年，175名患者（22.2%）≥4年。
与3期临床研究观察结果一样，几乎所有患者都发生至少一项TEAE（表3）。由于不良事件导致治疗终止的合并后人群有277人（35.1%），而CAPACITY研究中，吡非尼酮2403 mg/天组有51人（14.8%），安慰剂组有30人（8.6%）。IPF加重（8.7%）是最常见的导致治疗终止的原因。其他导致研究终止人数＞1%的原因包括恶心（2.3%）、皮疹（1.6%）、呼吸衰竭（1.3%）。
胃肠道和与皮肤相关不良事件见表4，包括恶心（40%）、消化不良（21%）、呕吐（18%）、皮疹（26%）。尽管合并人群服用吡非尼酮暴露时间的中位数更长，TEAE发生率与CAPACITY研究观察到的结果相符。这些不良事件多为轻中度且很少导致治疗终止（表5）。对初始6个月出现的不良事件分析表明胃肠道和与皮肤相关不良事件通常发生在治疗初期（图2）。6个月之后胃肠道和与皮肤相关不良事件发生率逐渐降低且维持在较低发生率。在第18-24个月时胃肠道不良事件在原先参加CAPACITY研究后加入012研究的患者中轻微增加。合并人群头晕和失眠的发生比CAPACITY研究更常见（表4）。但是没有发现与头晕和失眠有关的治疗诱发的严重不良事件（TE SAE），同时也没有患者因此终止治疗。
合并人群中TE SAE发生418（53.0%），而CAPACITY研究中吡非尼酮组和安慰剂组分别为113（32.8%）和109（31.4%）。调整后的合并人群TE SAE发生率为47.6/100 PEY，CAPACITY研究中吡非尼酮组的TE SAE发生率为42.7/100 PEY，安慰剂组为44.4/100 PEY。与之前的报道一致，最常见的TE SAE为IPF加重（调整后发生率为合并人群7.7/100 PEY，CAPACITY研究中吡非尼酮组和安慰剂组分别为5.6/100 PEY和7.6/100 PEY）。
肝酶上升的发生情况见表6。合并人群中有2.7%的患者发生ALT或AST超过正常值上限3倍及以上，CAPACITY研究中吡非尼酮2403 mg组的发生率为4.1%，安慰剂组发生率不到1%。所有肝酶上升的情况都能好转且无临床后遗症。另外，没有因肝酶上升导致出现死亡，也没有符合修改后的forHy’s Law标准的患者（同一血液样本中AST或ALT > 3倍正常值上限，且总胆红素> 2倍正常值上限而又无法解释这一异常情况）。与肝功能异常相关的研究治疗终止和严重不良事件发生率（包括转氨酶没有升高的患者），合并人群与CAPACITY研究中吡非尼酮组结果相似。
合并人群中有148人（18.8%）在研究观察期间出现死亡。从开始服药到停药后28天有123人（15.6%）发生死亡，其中，88人（11.2%）被认为与IPF相关。调整后全因死亡发生率为6.0/100 PEY，IPF相关死亡为4.3/100 PEY。而在CAPACITY研究中，吡非尼酮组全因死亡率为3.9/100 PEY，安慰剂组为6.0/100 PEY；与IPF相关死亡率分别是吡非尼酮组2.5/100 PEY，安慰剂组5.1/100 PEY。
讨论
IPF作为慢性进展性肺疾病需要长期进行临床治疗。因此，对于长期治疗的安全性和耐受性的充分了解是十分必要的。在本次的分析中，我们对吡非尼酮治疗IPF进行了大型安全性和耐受性综合评价，最长暴露达7.7年（中位数2.6年；四分位距，1.5-4年）累计暴露人年2059 PEY。
研究结果显示吡非尼酮长期治疗（中位数2.6年）安全且一般耐受性良好。胃肠道和与皮肤相关不良事件最常见，但多为轻中度且很少因此终止治疗。另外，胃肠道和与皮肤相关不良事件多发生在治疗前期6个月内。参加研究的患者都被告知吡非尼酮要餐时服用，平时注意避免阳光直射皮肤。CAPACITY研究方案有规定针对特定的胃肠道和皮肤相关不良事件对剂量进行修改的策略。研究治疗终止的发生率较低且这些事件列在产品说明书上。
在合并人群中TE SAE发生比例接近一半，而CAPACITY研究中吡非尼酮组和安慰剂组都有1/3。调整后两者发生比例相当。TE SAE粗发生率的区别主要在IPF加重的高发生率（16.2% vs.7.5%），而合并人群随访的中位数时间更长。
在合并研究人群中有接近3%的患者出现肝酶显著升高，而CAPACITY研究中吡非尼酮组这一比例为4%。通过分析发现这些实验室指标异常通常为一过性、可逆的、不会造成其他临床影响。同时，随着吡非尼酮使用时间的延长，肝酶升高的发生风险不会随之增高。目前欧洲和加拿大的吡非尼酮产品说明书上建议在治疗前6个月，每月对肝功能进行检查，6个月之后每3个月进行检查。
通过对大样本和暴露持续时间的分析表明，吡非尼酮是治疗IPF这一孤儿病的唯一药物。此外，未来研究会纳入更严格的有生理功能障碍患者的纵向队列信息（包括那些FVC和DLco基线评定为中度功能障碍的患者），使得研究结果更具有普遍性。然而，我们的分析也有一定的局限性，包括纳入开放标签研究，以及4个研究中缺少2个研究的对照组。此外，虽然通过加入更多的有疾病进展倾向的患者，使研究分析更具普遍性，但是同时在接受其他治疗方法的患者仍须排除在外。而对于更广泛的IPF患者是否在接受其他伴随治疗的情况是未知的。最后002研究中有亚组患者服用吡非尼酮的剂量为40 mg/kg/天，与其他参加3期研究患者规定服用的剂量不同，同时也超过了产品说明书上规定的剂量。先前的研究也证实了TEAE发生与剂量的相关性。
总之，本次对吡非尼酮长期治疗IPF的4项临床试验的整合分析表明，吡非尼酮在最长7.7年的使用过程中安全且一般耐受性良好。这些临床数据为吡非尼酮长期治疗IPF提供了更多有力证据。