淋巴瘤新进展点评

　　                      ―2010年美国血液学年会报告中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科吕跃

　　                       中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 吕跃

　　来自法国的Gilles Andre Salles教授报告了关于“复发难治惰性淋巴瘤患者取得令人鼓舞的无进展生存时间―一项来自在淋巴瘤患者治疗中充满希望的新CD20抗体的II期临床研究结果最新报告”。他在报告中说GA101 是第一个II型人源化抗CD20 单克隆抗体，其I期和II期研究结果分别在ASH 2008, 2009; EHA 2009和EHA 2010报道过，经再随访一年我们在这报道单药GA101最新的有效性和安全性，其高剂量组患者PFS对于低剂量组有令人鼓舞的提高。他在研究中入选40个了病人，随机分为接受低剂量（LD）GA101组（N=18）或高剂量组（HD）（N=22）。GA101于第1，8，22天给药，28天一疗程，共9疗程。低剂量组，GA101每次均注射400mg；高剂量组第1，8天1600mg；其余两次800mg。主要研究终点是治疗反应（end of treatment response ，EOR），最后一次注射结束后4周进行评价。次要研究终点为安全性、药物代谢动力、无进展生存时间。结果发现这些患者是此前接受化疗疗程中位数是3程，其中55%对含美罗华方案治疗不起反应或在治疗后6个月内复发的患者，两组患者在人口统计特征和基线肿瘤情况方面无明显差异。75%的患者完成所有治疗。低剂量组EOR was 17% (3 PR, 6 SD, 7 PD, 2 UNK)；高剂量组55% (2 CR, 10 PR, 6 SD, 4 PD)。令人注意的是22例美罗华难治性患者中6例（高剂量组5例，低剂量组1例）起反应，高剂量组的主要研究终点是治疗反应率达50%(5/10)。两组起效患者横跨所有的FcγIIIR基因型：低剂量组2例F/F基因型，另一例未知；高剂量组5例F/F型，7例F/V型。起效患者中无论是高剂量组还是低剂量组都有较未起效患者更高的GA101血药浓度。低剂量和高剂量组中位PFS 为 6 月 （1.1-16.9+） 和11.3 月 （1.8-14.2+）。15例起效患者中，9例在随访中持续显示疗效 (LD=2, HD=7)，其中2例PR转化为CR(LD=1, HD=1)，另一PR患者转化为CRu(HD)。另两例持续起效患者(LD=1, HD=1)，一例由SD转化为PR，但另一例复发，因此总共持续起效患者为10例。GA101患者耐受良好，不良反应大多为1-2级治疗中，相关的血液学毒性为3-4级，表现为暂时的中性粒细胞减少(HD=3)，发热伴粒缺和血小板减少（HD=1），4例患者出现3-4级感染(LD n=1, HD n=3).9例患者共发生12件严重不良反应，4例与本药有关，带状疱疹、粒缺伴发热、胰腺炎、中性粒细胞减少均来自高剂量组，另外还有两个剂量组各一例SAE，发热（LD）和菌血症（HD）但与GA101无关。未观察到B细胞恢复延迟。进而他得出结论：GA101单药耐受良好，具有预期的疗效，展示了令人鼓舞的PFS数据，在经系统治疗或复发耐药的惰性淋巴瘤患者中高剂量组有更加好的PFS。

　　点评：美罗华和化疗无效的复发难治惰性淋巴瘤一直是困扰临床医生的一个难题。GA101的出现，给解决这一难题带来了新的希望。

　　来自法国的Bertrand Coiffier教授报告了“比较硼替佐米联合美罗华与美罗华单药治疗美罗华敏感的复发滤泡性淋巴瘤的III期临床研究”。他在报告中说FL是一种不可治愈的非霍奇金淋巴瘤，约占NHL的20%以上。美罗华（R）是批准用于复发难治的CD20+的FL，硼替佐米（vc）对于初治患者有明显作用。R和VC在临床前模型中显示额外的活性。两者联合效果明显且毒性可耐受在II期临床研究中，这个随机开放多中心III临床研究（LYM3001）比较硼替佐米联合美罗华与美罗华单药治疗美罗华敏感的复发滤泡性淋巴瘤的疗效和安全性。为此他进行了研究，其方法：患者入组条件：1/2级FL在前面治疗后（用过美罗华TTP）=6月）复发或进展患者，ECOG评分〈=2分，无外周神经病病变大于II级，1：1随机分配到5周期Vc-R (Vc 1.6 mg/m2, d 1, 8, 15, 22, cycles 1C5, R 375 mg/m2, d 1, 8, 15, 22 in cycle 1 and d 1 only in cycles 2C5) 或R（用法同前）。两组患者均接受5周期或出现进展或出现不可耐受的毒副反应。患者依据FLIPI score (0C1 vs 2 vs ≥3)、是否接受过美罗华治疗、来自美国还是欧洲或世界其他地区进行分层。主要研究终点是PFS; 次要研究终点是总有效率 (ORR), 完全缓解率， TTP, 安全性和耐受性。起效和进展由放射委员会按国际工作标准进行评价。计划的标本量是670人，提供90%效力检验Vc-R vs R (中位PFS13.3 vs 10 months)的33%提高。结果：2006.4-2008.8共676患者入组欧洲、美国和亚洲共29个国家164个中心。两组基线特征平衡。中位年龄是57岁(21C84), 54% 是女性, 75% 是 高加索人 ，21%是亚洲人。93%患者 ECOG PS评分 0 或 1, 51% 和 48% 为 grade 1 或2 FL。41%, 35%,和23% 有高, 中 或低的 FLIPI 积分。 83% 有 Ann Arbor 分期 III或 IV, 且 38%有骨髓侵犯. 33% 患者前面接受3 或更多疗程治疗 (1C6+); 44%接受过美罗华治疗，前面治疗常见方案是CHOP (38%), CVP (25%), 单药R (17%), R-CHOP (12%), 和 R-CVP (11%). 中位随访 33.9 月, 440 PFS 事件被观察到意向性分析，212 是Vc-R 组 和228 是 R 组。结果发现中位PFS由单药R的334 days (95% CI: 278, 365)提高到Vc-R的389 days (95% CI: 351, 456),两者差异具有统计学意义,P=0.039.两组的ORR和%CR均有统计学差异,分别为Vc-R 63%vs R 49% (P<0.001), Vc-R25% vs  R1 8% P=0.035.中位OS两组均尚未达到.疗效持续大于6个月的比率两组分别是50% (Vc-R) vs 38%(R) P=0.002.两组患者接受治疗的中位时间为25周,Vc-R(range 5C40), R( range 5C35).不良事件两组分别是95% Vc-R ,78% R.最常见的不良反应是腹泻(52% Vc-R, 8% R),恶心 (29% Vc-R, 7% R), 发热 (25% Vc-R, 10% R).严重程度大多数是1-2级,3级以上事件Vc-R 46%, R21%,.3度以上不良反应要是神经毒性(11% vs 4%) 和腹泻 (7% vs 0%).外周安感觉神经损害比率Vc-R 17% vs R1%; 3% vs 0% grade ≥3.两组严重不良事件发生率分别为18%和 11%,只有分别4%和1%的患者要因此停止治疗,两组治疗死亡人数, Vc-R9人,R组4人.由此得出结论: 硼替佐米联合美罗华与美罗华单药治疗美罗华敏感的复发滤泡性淋巴瘤相比较,PFS,治疗反应率,距下次治疗时间均有改善 ,并且治疗毒性可以接受。

　　点评：硼替佐米在治疗多发性骨髓瘤方面取得了可喜的成果。本研究在硼替佐米联合美罗华治疗美罗华敏感的复发滤泡性淋巴瘤方面取得了良好的效果，这将对复发滤泡性淋巴瘤患者又是一个好的喜讯。