历史上，有据可查的第一例多发性骨髓瘤(MM)患者是由Solly等于1844年报道的。在此后长达近百年的历史中，尽管人们对MM的细胞起源和发病机制的认识不断得到深入，但对MM的治疗长期停留在“铁剂、奎宁甚至樱桃汁和橘子皮”的水平。直到二十世纪五、六十年代，随着马法兰和糖皮质激素的应用，MM的治疗才真正进入“科学”时代。但在以MP方案为代表的传统药物时代，MM患者总生存期并未得到延长，有效率如此之低甚至于当时MM的疗效标准中甚至没有完全缓解（CR）的概念。1983年一个著名的多中心的回顾性研究揭示了多药联合方案并不优于MP方案后，人们开始尝试通过增加药物剂量的方法来提高疗效，于是，诞生了以大剂量糖皮质激素为主体构成的方案如：大剂量地塞米松（HDDex）、VAD和大剂量马法兰（HDMel）等。为了抵消大剂量化疗所带来的致死性血液学毒性，人们不得不采用自体干细胞移植（ASCT）进行挽救性治疗。于是，MM的治疗进入了ASCT的时代。尽管与传统药物相比，大剂量化疗联合ASCT的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）可以延长12-24个月，但长期随访结果显示，患者的生存曲线仍呈不断下降的趋势而没有“平台”，说明绝大多数MM患者仍难逃复发的厄运。时间进入二十一世纪，一个曾经具有“不太光彩的历史”的药物---沙利度胺（Thalidomide，Thal，商品名反应停）与传统方案的联合时无论治疗初治患者还是复发/难治患者均显著提高了疗效。其二代产品雷利度胺（lenalidomide, Len）具有更小的毒性和更好的疗效。2003年基于对泛素介导的细胞内蛋白降解途径的认识，第一种通过阻断这一重要的蛋白质平衡调节途径的药物---蛋白酶体抑制剂硼体佐米（bortezomib,Bor.商品名万珂）开始临床试验，并在两年的时间里迅速通过了美国、欧洲和中国的临床审批，进入临床应用。MM治疗从此进入了以免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂代表的“新型药物（Novel agents）”时代。同时，伴随着对MM发病机制认识的深入，半个多世纪以来有关MM治疗中被奉为经典的认识需要我们重新进行思考。天津市肿瘤医院血液科王亚非
1、残留病的监测方法
由于MM细胞在患者骨髓中不是均一性分布，骨髓涂片并不能准确评价肿瘤细胞的数量，这给MM的诊断、疗效判断和残留病监测带来了一系列的困难。由于缺乏直接证据，人们不得不结合免疫球蛋白（Ig）水平、骨病严重程度、血钙水平和正常造血功能受损程度这些间接指标来评价肿瘤负荷。MM疗效判断标准变化中反映出人们对MM的残留病（MRD）检测水平的提高。在MM最早的CR的标准中，CR是指“血清蛋白电泳（SPE）阴性，骨穿或活检中浆细胞小于5%”。但血清蛋白电泳对Ig检测的敏感度仅为2-5g/L。而且仅凭细胞形态对浆细胞进行定量是很容易受认为因素干扰，更不可能鉴定浆细胞的良、恶性了。在1998年版的EBMTR的标准中以“血清免疫固定电泳（IFE）阴性，骨髓中浆细胞小于5%”定义为CR。免疫固定电泳的敏感度达到0.05g/L，较SPE有了显著提高。但血清游离轻链（FLC）具有比SPE、IFE更高的特异性及敏感性，同时，由于半衰期相对Ig要短得多，FLC更有利于及时监测疾病的发展。于是在最新的MM疗效判断标准出现了严格的完全缓解（sCR）的概念。
但通过检测M蛋白水平来判断MRD存在先天的缺点：MM细胞分泌M蛋白的能力不同，加之部分化疗可能仅仅抑制了MM细胞分泌M蛋白的能力而没有真正杀死肿瘤细胞，因此M蛋白的量也不完全与残留肿瘤细胞成正比。于是人们探索新的方法。
由于同属B细胞肿瘤，PCR检测IgH重排可以直接检测恶性浆细胞克隆，而且其敏感度可以达到10-6。有关MM特异性染色体和/或基因改变的研究无疑提供了更加具有特异性的检测指标。此外，恶性浆细胞是CD19-或CD19+CD56+。流式细胞仪（FCM）检测恶性浆细胞的敏感度是10-4。利用特异性的表面标记不但可以定量检测恶性浆细胞的减少还能检测正常浆细胞的增加从而判断免疫重建。欧洲骨髓瘤网络（The European Myeloma Network，EMN）发表的专家共识中也肯定了用FCM作为MM的MRD的检测方法。目前，对于PCR和FCM对MM患者MRD检测的意义还需要进一步的临床资料的积累。但参照其他血液系统恶性肿瘤的经验（比如慢性粒细胞白血病的血液学CR、细胞遗传学CR、分子生物学CR），追求细胞遗传学甚至是分子生物学缓解是患者获得长期存活的关键。新型治疗方法的出现和改进，使得追求更高层次上的“CR”成为可能，伴随着检测方法的改进相信MM的疗效与复发判断标准也将不断被改写。
另一个值得注意的问题是，不管是FLC还是PCR、FCM检测的都只是单个骨髓部位的肿瘤负荷，对于髓外病变的检测毫无用处。而影像学检查（尤其是CT或者核磁共振）对于全面了解肿瘤负荷尤其是骨髓中检测不到肿瘤后的髓外病变的发现具有重要的意义。
2、完全缓解（CR）的价值
和所有的肿瘤一样，治疗后获得足够低的肿瘤负荷对于疗效具有重要的影响。但考虑到MM是惰性肿瘤、缺乏彻底治愈手段的这一特性。到底是否有必要冒着相对较高的风险去追求CR曾经是人们争论的问题。但已有大量的资料表明，对于年轻的MM患者来说，获得CR或至少≥非常好的部分缓解(VGPR)治疗反应，与长期疗效包括PFS和/或OS密切相关。因此，目前大家普遍接受这样一种观点，既MM应该像急性白血病一样以追求CR作为治疗目标。
但同时也要具体问题具体分析。有资料显示，获得CR对预后的影响并不是在所有类型的MM中都存在。例如有较差细胞遗传学特征如t(4;14)的患者即使获得CR仍不免早期复发。阿肯色州的研究小组报道：较差的细胞遗传学特征的患者仅有13%从CR中受益。因此，CR的影响不仅依赖于治疗的效果，也依赖MM的预后亚型。另一方面在有MGUS病史的患者即使达不到CR也有较好的预后，也就是说对于相对惰性的MM中，获得VGPR就足够了。因此在最近的ASH-2009年会中。专家建议高危患者疾病往往表现为侵袭性进展过程，对于这部分患者来说多药联合获得高质量CR是延长生存的必要手段；对于无高危因素疾病进展缓慢的患者，可以考虑采取相对缓和的治疗，尤其是对于老年患者。
3、预后判断体系
早先的有关MM预后因素研究主要集中在患者的临床特征方面如：年龄；一般状态；还有血色素、血小板、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白 (β2M)、C反应蛋白（CRP）水平；单克隆免疫球蛋白类型；骨髓侵润程度和骨病严重程度；外周血出现浆细胞等。
基于对上述指标的多因素分析而建立的DS分期和国际分期系统（ISS）分期在预后判断中各有利弊。DS分期从不同方面衡量了肿瘤负荷，但其缺点在于骨病的数量这一重要分期标准依赖观察者的主观判断，而且DS分期仅能适用于评价已经确诊的MM患者。ISS对于MGUS/SMM和其他浆细胞相关疾病无效，不能用于上述疾病的鉴别诊断。III期患者的β2MG增高可能反映了肿瘤负荷增高也可能是因为肾功能衰竭。因此，ISS分期不能用于治疗预后分层，并不能准确反映肿瘤负荷。
考虑到细胞遗传学的价值，人们试图建立包含细胞遗传学因素的MM的预后体系，如IFM和Mayo clinic都建立了基于细胞遗传学特点（如是否具有t（4；14）、p53-等）和生化指标（如白蛋白、β2MG水平）的分期或预后判断系统并指导治疗。最近，人们建议将FLC加入ISS分期系统，发现FLC是独立于β2-MG和白蛋白的预后因素。FISH和常规染色体监测在预后判断中的作用是近年来的研究热点。基因表达图谱可用于风险分析但缺乏统一的平台不容易广泛开展。
总之，建立既能反映肿瘤细胞生物学特点又能反映患者临床特点的预后判断体系是MM预后判断的发展方向，但目前已经发表的资料还存在许多互相矛盾的地方，尚待进一步验证。此外，上述预后判断体系多数都是基于传统治疗方法，新药出现后上述判断体系需要重新评价。尽管现在有关于新型药物如Bor可以克服del13带来的不良预后的报道，但还需要时间的检验。
4、新药时代适合ASCT患者的治疗选择
适合ASCT患者是指年龄<65岁且没有移植禁忌症的患者。这部分患者相对年轻和具有较好的脏器功能，能够耐受较为强烈的化疗。目前，这部分患者整体治疗的流程类似急性白血病，也包括诱导、巩固和维持治疗等几个阶段。
在整个流程中有一些环节目前观点相对统一。1、移植的时机：一般是在诱导化疗后2-4个疗程后疗效达到部分缓解（PR）及以上即可，而不必一味追求CR后再行ASCT。这样一方面保证了ASCT前患者具有较小的肿瘤负荷，同时避免过度化疗后出现“贫动员”；2、干细胞的来源：正像其他许多肿瘤在ASCT时采用动员的外周血（MPB）作为干细胞来源一样，MPB 是MM患者干细胞的首选来源。同时，无需行CD34+细胞分选，因为干细胞分选并不能降低复发率。有资料显示，双次移植优于单次移植,因此，如果有可能尽量收集够两次移植的干细胞量，CD34+细胞数量与造血重建间具有显著相关，最低CD34+细胞不少于2×106/kg。烷化剂显著影响干细胞采集，因此，ASCT前应尽量避免使用烷化剂；3、动员方案：标准方案是大剂量环磷酰胺（CTX）联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；4、预处理方案：自从1987年第一次介绍ASCT时开始人们便采用全身照射（TBI）作为预处理方案，并被奉为经典。但1994年有人发现HDMel（Mel：200mg/m2）的CR率可以达到70％，而且耐受性良好。1995年IFM开始随机比较HDM200与HDM140（Mel：140mg/m2）＋全身照射（TBI），结果显示HDM200可以显著降低化疗相关毒性（更短的粒细胞和血小板缺乏时间，更低的3度粘膜损伤和死亡率）。有效性和EFS上两组相当，而OS上HDM200更有优势。另有两组研究也支持这一结论。因此，HDM200成为MM患者首选预处理方案。对于高龄以及肾功不好的可以适当减量。
但同时还存在许多争论的地方：1、最佳的移植前诱导治疗方案是什么？在二十世纪八十年代之后的相当长的一个时期，VAD方案被认为是ASCT前的标准诱导方案。但随着新型药物的出现，这个问题有变得复杂起来，而且在相当长时间里这个问题都不会有标准答案。但这并是因为大家找不到比VAD方案更好的方案，而是比VAD方案更好的方案太多了，比较这些新型方案的疗效尤其是远期疗效需要非常长的时间。但目前比较一致的看法是，包含新型药物如Thal、Bor、Len的方案肯定由于传统方案。2、ASCT的地位：在VAD的时代，ASCT是作为诱导化疗后的巩固治疗。但在新型药物时代，新药联合地塞米松获得了ASCT相似的疗效。这使得人们不禁要问，ASCT到底是应该作为诱导化疗后的巩固治疗呢还是复发后的挽救治疗呢。甚至有人提出来能不能用新型药物替代ASCT呢。回答这两个问题同样需要时间。但目前既然ASCT和新型药物是最有效的方法，为什么不实现“强强联合”：把新型药物作为移植前的诱导方案然后再行ASCT。事实上在TT3方案中，新型药物已经贯穿于移植前的诱导化疗、预处理、移植后巩固治疗和维持治疗的各个阶段并获得了惊人的疗效。但犹如格列卫在中国人中面临的问题一样。由于经费所限，如果新型药物和ASCT只能选择一个得话，恐怕选择ASCT更为明智，即使ASH-2009也认为ASCT与新型药物相比更为经济。3、移植方式的选择：双次ASCT的价值目前正在下降，原因有两个：只有第一次移植后没有达到VGPR及以上疗效者才可以获益；Thal的维持治疗与巩固治疗可以达到接近双次移植的效果。由于只有少部分的年轻高危患者可以接受传统清髓性预处理方案后的异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。通过ASCT的降低肿瘤负荷后，再进行减低预处理剂量的allo-SCT的序贯联合移植（ASCT-RIC/NMT）方式，结合了ASCT安全性高和allo-SCT抗肿瘤效应（GVT）的双重优势，即可降低单纯ASCT或RIC/NMT的高复发率，又可降低传统allo-SCT高移植相关死亡（TRM）风险，可能是以中老年人群为主的MM的合适移植方式，特别适用于年龄较大的高危患者。4、移植后维持治疗的选择：已证实马法兰、干扰素和糖皮质激素均不适合作为MM的维持治疗，目前应用最广泛的是沙利度胺。已经有多个临床试验肯定了沙利度胺最为维持治疗的疗效。然而，MM是一种异质性较强的疾病，有些患者可能不能从沙利度胺的维持治疗中获益，比如有临床试验证实FISH检测存在13q-的患者和已经获得VGPR的患者不能从沙利度胺的维持治疗中获益。在临床中观察到，部分长期使用沙利度胺的患者复发后疾病进展较快，长期使用沙利度胺是否会筛选出耐药MM细胞的问题也值得关注。已经有临床试验证实了来那度胺、硼替佐米在MM维持治疗中的有效性，但具体疗程、方案以及疗效还需要进一步研究。
5、新型药物时代不适合移植患者的治疗选择
不适合移植的患者是指年龄超过65岁和/或存在脏器功能缺陷，无法耐受大剂量化疗和HSCT者。
四十多年来MP方案一直是这部分患者的一线治疗方案，但其有效率大约50%，CR率不到5%，中位生存期仅3年左右。对这一方案改进的思路包括：增加药物剂量，如增加糖皮质激素剂量导致MP方案变成MD方案，或者适当增加Mel剂量产生了HDMel100（Mel：100mg/m2）方案；另一种思路是增加新药，于是产生了MPT（MP+Thal）、MPV（MP+Bor）、MPR（MP+Len）等方案。多项随机对照研究显示，MD、HDMel100方案相对MP方案而言，近期疗效获得显著提高，但同时严重的毒副反应抵消了这一优势，最终的远期疗效并不优于MP方案。而MPT方案与MP方案具有相似的毒副反应的同时显著的提高了近、远期疗效。MPT成为不适合移植患者的最佳选择。而其他方案如MPV、MPR也显示了优异的效果。至于MPT、MPV、MPR方案之间如何选择还需要进一步的随机对照研究。Mayo Clinic的建议是对于标危组患者推荐MPT方案，而对于高危组患者推荐MPV方案。
需要再次强调的是，与MP时代不同，联合新药的情况下，不适合移植的患者获得CR的几率大大增加了，因此，这部分患者的治疗目标同样是追求更高的缓解质量而不是疾病稳定。
老年患者新药诱导治疗的持续时间应该多长？一旦获得最佳效果，维持治疗是否必要？直到现在没有一项随机试验能评估新药诱导缓解后维持治疗的确切作用。
6、总结
得益于治疗方法的改进和新型药物的涌现，近二十年来MM的疗效来获得了巨大提高。初治MM患者的中位生存期已经由MP时代的3年左右延长到ASCT时代的5年左右，而以Thal、Bor为代表的新型药物时代这一数字将进一步得到提高。环顾整个血液系统恶性肿瘤的治疗，除了慢性粒细胞白血病外，鲜有哪一个病种的疗效象MM一样在近20年的时间里获得如此迅速的进展。随着对MM发病机制的认识，一些针对MM发病的分子和信号途径以及肿瘤微环境、甚至肿瘤干细胞的药物正在临床试验或基础研究中。相信MM的彻底治愈终将会实现。