摘要】 膜增生性肾小球肾炎 （MPGN） 光镜下的典型特点包括系膜细胞增生、毛细血管内增生以及毛细血管壁形成 “双轨征” ，肾小球呈分叶状改变。其发病机制是由于免疫球蛋白、补体因子或者二者共同在肾小球系膜内以及沿肾小球毛细血管壁沉积所致。当 MPGN由免疫复合物介导时，必须评估感染、自身免疫性疾病及单克隆丙种蛋白病。根据电子显微镜下的表现，可将补体介导的 MPGN进一步细分为致密物沉积病与C3肾小球肾炎。当MPGN由补体介导时，必须评估旁路途径。按照潜在的病理生理学过程评估MPGN可能有助于选择适当的治疗方案。2012年改善全球肾脏病预后 （KDIGO） 指南推荐：建议成人和儿童特发性MPGN患者，如临床表现为肾病综合征和进行性肾功能减退者，需接受口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯 （MMF） 联合隔日或每日小剂量激素进行初始治疗，疗程不超过6个月。然而由于缺乏高质量的临床试验，其证据水平很低（2D），需要我们在临床实践中结合中国的国情对其进行观察和验证。鞍钢总医院肾脏内科易娜
【关键词】 肾小球肾炎， 膜增生性； 循证医学； 治疗学

　　膜增生性肾小球肾炎 （membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN），又名系膜毛细血管性肾小球肾炎 （mesangiocapillary glomerulonephritis），可由多种致病因素导致[1-2]，光镜下较常见的病理改变为系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，可插入到肾小球基底膜和内皮细胞之间，使毛细血管袢呈“双轨征” 。肾小球可呈分叶状改变，故又称为分叶性肾炎。其发病机制是由于免疫球蛋白、补体因子或者二者共同在肾小球系膜内以及沿肾小球毛细
血管壁沉积所致。
MPGN最常见于儿童，但也可发生在其他任何年龄的人群中。临床上患者常常表现为肾病综合征、高血压、肾小球源性血尿以及进行性肾功能损害，血清中补体浓度[C3和 （或） C4]常降低。MPGN的临床表现及病程具有高度的变异性，从良性、缓慢进展到迅速进展表现不一。临床表现的多样性是由于疾病发病机制的不同以及进行肾活检病理诊断的时机不同所致。肾脏损害的程度也呈多样性，可伴或不伴高血压。疾病早期肾活检显示为增生性病变的患者，临床表现多为肾小球肾炎，而肾活检表现为新月体性MPGN的患者，可能表现为急进性肾小球肾炎[3]。相反，肾活检标本中同时存在修复和硬化等进展期病变的患者，更可能表现为肾病综合征。典型的MPGN患者常常同时具有急性肾炎综合征与肾病综合征的特点，即所谓的肾炎性肾病综合征[3-5]。
根据电子显微镜下的所见，在传统上，将MPGN分类为原发性 （特发性） 和继发性；原发性又被进一步分为三种类型：Ⅰ型 MPGN、Ⅱ型MPGN、Ⅲ型MPGN。但这一分类方法正被新的免疫病理学分类方法所取代[6-7]。Ⅰ型MPGN可见内皮下和系膜区由免疫球蛋白和 （或） C3组成的电子致密物沉积，且常继发于慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；Ⅱ型MPGN表现为由多种补体组成的电子致密物在基底膜内沉积，因而也被称作“致密物沉积病” 。遗传性或获得性补体调节蛋白异常是其独特的病因[2,9]。Ⅲ型MPGN同样被认为是由于肾小球基底膜异常和电子致密物沉积造成的，免疫病理学表现为IgG和 （或） 补体C3在肾小球上皮下的沉积。仅有C3沉积的MPGN又被称为 “C3肾小球肾炎” [2, 6-8]。
MPGN的治疗高度依赖于明确其潜在病因，C3肾炎因子作为一种针对C3bBb的自身抗体，可能参与了Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型MPGN以及C3肾小球肾炎的发病。对于原发性MPGN，尚无有效治疗方法，也缺乏大规模的循证医学研究的证据。既往研究多集中在儿童患者，对于成人患者的治疗经验不多。2012年改善全球肾脏病预后 （Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）组织正式发布了肾小球肾炎临床实践指南，旨在促进执业医师对肾小球肾炎的规范治疗[9]。指南推荐的治疗方法是基于系统回顾及相关的临床试验证据。循证证据的质量与等级的评估采用分级推荐的评估方法[9]。笔者主要介绍KDIGO指南关于膜增生性肾小球肾炎治疗的循证医学证据以及治疗的新进展。
一、 MPGN的评估
KDIGO指南推荐：病理改变 （光镜） 为MPGN的患者，在特殊治疗前，应评估是否存在继发性病因 （未分级）[9]。继发性MPGN的病因包括：慢性感染 （特别是丙型肝炎病毒）、自身免疫性疾病 （特别是狼疮性肾炎）、单克隆免疫球蛋白病 （特别是轻链沉积病和单克隆IgG病）、补体调节异常 （特别是补体H因子缺乏）、慢性的和痊愈的血栓性微血管病等[9]。
特发性MPGN最典型的超微结构表现为Ⅰ型MPGN。特发性Ⅰ型MPGN在发达国家很罕见，在发展中国家虽然发病率逐渐下降，但仍为肾病综合征的一个相对常见的病理类型，特别是在那些地方性传染病高发的地区[9]。
二、特发性MPGN的治疗
（一） 特发性MPGN治疗的循证医学证据
许多关于特发性MPGN治疗的早期报道可能无意中包括了继发性MPGN的病例。因此，在免疫发病机制逐渐得到认识的今天，必须极其谨慎地解释这些研究的结果[1-2,6-7]。 为数不多的几个治疗儿童和成人特发性MPGN的随机对照研究（randomised controlled trial, RCT） 得到了矛盾的和极不确定的结果[1-2]。许多已经报道的临床试验设计有缺陷或者证明实质性差异的效力不足，因此作为 “特发性” MPGN治疗推荐基础的证据水平是非常低的[9]。
（二） KDIGO指南的治疗推荐：
建议成人和儿童特发性MPGN 患者，如临床表现为肾病综合征和进行性肾功能减退者，需接受口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯联合隔日或每日小剂量激素进行初始治疗，疗程不超过6个月（2D）[9]。
1. 糖皮质激素：多项非对照研究和一项RCT研究表明，对儿童特发性MPGN长期隔日应用糖皮质激素治疗是有益的[10]。一项在3 ~ 4年内隔天使用激素的对照研究结果，显示患者10年时肾功能稳定率在激素治疗组显著高于非治疗组 （61%比12%）[10]，但激素相关的副作用特别是高血压也较为明显。不过，这些研究包括的患儿既有Ⅰ型MPGN、Ⅲ型MPGN，也有致密物沉积病，这限制了所能获得的结论。目前对于糖皮质激素用于成人特发性MPGN的治疗尚无系统评价。回顾性研究表明，糖皮质激素治疗对于成人特发性MPGN无明确获益，当然其疗程也不如儿童患者长。
在病情呈急速进展、肾活检显示新月体形成的患者，几项小的非对照研究表明，大剂量糖皮质激素冲击治疗是有益的，无论是单用糖皮质激素[11]，还是与硫唑嘌呤、环磷酰胺或吗替麦考酚酯联合应用[12-14]。
2. 细胞毒药物及其他免疫抑制剂：免疫抑制疗法经常与大剂量静脉或口服激素合用，但其益处从未被RCT研究证实过。然而，短期随访的小的观察性研究提示其有效，主要是对那些病情急速进展多伴有广泛新月体形成的患者，或那些呈持续性严重肾病综合征的进展期肾病的患者[12,14-15]。一项针对5例成人MPGN患者治疗的研究显示：使用吗替麦考酚酯 （起始最大剂量为2 g/d，维持剂量平均为1.1 g/d， 共应用18个月） 联合激素治疗后， 12个月后尿蛋白由5 g/d降至2 g/d，18个月后为2.6 g/d，但在未治疗组尿蛋白水平无变化[15]。此外有限的非对照数据表明，钙调磷酸酶抑制剂可能会减少某些MPGN病人的蛋白尿[16-17]。近年来一种雷公藤多苷的提取物triptolide因为有降低补体合成的功能，已开始试用于治疗Ⅱ型MPGN[18]， 但尚无定论。
3. 抗血小板和抗凝治疗：对于成人MPGN，早期有证据提示抗血小板治疗可延缓病变进展。一项研究结果表明联合使用阿司匹林 （975 mg/d） 和双嘧达莫 （225 mg/d） 1年，较对照组延缓了肾小球滤过率的下降[1.3 ml/(min•1.73 m2)比19.6 ml/(min•1.73 m2)]，减少了3 ~ 5年内进入终末期肾脏病的比例 （14%比47%） [19]。但在10年时，以上的差异并不显著，提示一旦临床有效，为持续获益，可能需要延长治疗时间[20]。目前尚不能确定 “抗血小板疗法” 是否对 “特发性” MPGN有益。
早期有研究提示经与糖皮质激素及细胞毒药物联合应用的抗凝药 （如肝素、华法林） 对 “特发性” MPGN有益，但一项前瞻性研究并未证实其有效性[15]。
4. 保守治疗方法：由于肾功能正常、没有活动性尿沉渣以及没有肾病范围蛋白尿的患者的长期转归相对良好，对这些患者可以采取保守治疗，应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂以控制血压和减少蛋白尿。但必须密切随访，以早期发现肾功能的恶化。
5. 抗补体治疗：对于补体介导的MPGN的病因和发病机制更多的了解，使新的药物 （包括抗补体药物） 的治疗理论上成为可行。不过目前的推荐主要是依据理论，而不是研究结果。例如，由于抗补体调节蛋白自身抗体引起的MPGN患者，可能会从免疫抑制治疗 （糖皮质激素、利妥昔单抗） 中获益。而由补体调节蛋白基因突变引起的MPGN患者，可能受益于抑制膜攻击复合物形成的药物（依库珠单抗）。
依库珠单抗，是一种抑制C5 激活的抗C5单克隆抗体，已经成功应用于由于补体旁路途径异常引起的非典型溶血性尿毒症综合征的患者[21-23]。这类抗补体制剂在MPGN患者的作用尚未被阐述，但为未来的治疗带来了令人兴奋的前景。可以推测血清中膜攻击复合物水平升高的患者可能比水平正常的患者对依库珠单抗有更好的反应性。由于H因子缺乏引起的MPGN患者，输注血浆或者输注H因子可能获益。由于C3肾炎因子可能参与了Ⅱ型MPGN的发病，因此近年来有作者认为可以将血浆置换试用于Ⅱ型MPGN的治疗，并且有治疗有效的报道，但仅限于个例[24]。而进展期肾功能不全的患者以及肾活检表现为严重小管间质纤维化的患者不太可能从免疫抑制疗法中受益。
三、继发性MPGN的治疗
由于缺乏随机对照研究，以及目前导致MPGN的多种致病过程尚未完全明确，因此不能提供给此类患者强有力的治疗推荐。符合实际的考虑是建议由慢性感染引起的MPGN患者要针对感染治疗，由自身免疫性疾病引起的MPGN要针对自身免疫性疾病进行治疗，同样由单克隆丙种球蛋白病引起的MPGN应致力于缓解血液系统恶性疾病。一项最近研究纳入了与单克隆免疫球蛋白沉积有关而没有明显的血液系统恶性肿瘤的MPGN病人，结果表明此类病人对利妥昔单抗治疗有很好的反应[24]。
四、小结
两种主要的病理生理因素-肾小球系膜区与毛细血管壁中免疫球蛋白和补体的沉积，可能导致MPGN的发生[3]。当MPGN由免疫复合物介导时，必须评估感染、自身免疫性疾病以及单克隆丙种球蛋白病。根据电子显微镜下的表现，可将补体介导的MPGN进一步细分为致密物沉积病与C3肾小球肾炎。当MPGN由补体介导时，必须评估旁路途径。按照潜在的病理生理学过程评估MPGN可能有助于选择适当的治疗方案。2012年KDIGO指南的治疗推荐：建议成人和儿童特发性MPGN患者，如临床表现为肾病综合征和进行性肾功能减退者，需接受口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯联合隔日或每日小剂量激素进行初始治疗， 疗程不超过6个月。然而由于缺乏高质量的临床实验，其证据水平很低（2D），需要我们在临床实践中结合中国的国情对其进行观察和验证。
参考文献（略）