大肠癌的发生、发展是多基因参参、多阶段、多步骤的过程。涉及到进行性的分子遗传学改变和相关的组织形态学改变，这个过程短则几年，长则十几年。就大肠癌来说，从正常黏膜到肉眼可见的腺瘤性息肉形成约需5-20年，从肿瘤到浸润性癌形成约需1-15年。大肠癌有明确的癌前病变，对这些癌前病变及时处理可降低发病率，早期诊断和早期治疗可降低死亡率，并提高患者的生存质量。宁波市第九医院肛肠科彭联明
一、大肠腺瘤与癌前病变的新观念
        大肠癌的癌前期病变已明确的有两种。第一，畸形腺窝灶（abrrant crypt foci ACF）,ACF是结直肠上皮性肿瘤的最早形态学改变，这些病灶的腺窝，数量可从单个到几百个。腺窝的腔径增大，上皮增厚，粘液产生减少。WHO分类根据是否有异型增生区分为二型，即具有增生性息肉形态特征的ACF（ACFs with fetures of hyperp lastic polyps）和伴有异型增生的ACF（微腺瘤）[dysp lastic ACF(sm icroadenoma)]。第二，腺瘤，人群中常见，且切除后会有新的腺瘤形成。大量研究证明绝大多数大肠癌来自腺瘤的癌变。腺瘤可分遗传性和散发性，遗传性主要是家族性腺瘤性息肉病（fam ilial adenom atous polyposis FAP）和遗传性非息肉病性结直肠癌（hered itary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC ）。散发性腺瘤的癌变受腺瘤的数目、大小和组织学类型的影响，腺瘤的数目越多，其癌发生的危险性越大。直径<0.5cm的腺瘤，癌变率约1%；0.6-0.9cm的腺瘤约5%≥1cm的腺瘤20%组织学上，管状腺瘤癌变率最低约5%管状绒毛状腺瘤15%-20%绒毛状腺瘤可达50%，腺瘤的癌变率也与上皮异型增生的程度有关，10%腺瘤有重度异型增生，其癌变率可高达55%。1/3伴重度异型增生的腺瘤伴有浸润性癌存在。近来研究证明，若癌细胞浸润不穿透黏膜肌层，肿瘤不会转移。因此，重度异型增生、原位癌、黏膜内癌和腺瘤癌变只要癌细胞浸润不超黏膜肌层，均无需大范围的根除治疗，仅内镜下切除足矣。
早期大肠癌是指癌细胞的浸润仅局限在肠壁的粘膜层或粘膜下层，无论浸润范围大小及有否淋巴结转移。早期诊断的目的在于早期治疗以减低大肠癌的死亡率。早期大肠癌的发现有二条途径：1）自然人群普查、门诊患者普查以及有大肠癌家族史和确诊有癌前病变者进行随访是发现早癌的重要途径。健康人群普查可采用多步序贯方案进行。妆筛方法有多种。如粪潜血试验、直肠T抗原检测、CEA、CA19-9、肠上皮细胞氚―胸腺嘧啶核苷标记、计算机数字模型危险度评价等。2）高危人群随访：Neuhaus提出，家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉结直肠癌综合征、家族散发性结肠癌的第一代亲属、全结肠溃疡性结肠炎病程10年以上者、已检出有腺瘤者、结肠癌术后者，均应做为随访对象，对检出遗传的同步癌和新生的异步癌以及癌术后复发。
二、 大肠癌的早期诊断内镜技术
1． 放大结肠镜：根据隐窝形态变化可以辨别病变的性质。一般均在粘膜染色下进行。Togashi等将物像放大100倍，对923颗息肉进行了鉴别，将隐窝口的形态与组织学对照，隐窝开口有A型（中圆型），B型（海星状），C型（椭圆型）、D型（小圆型），E型（脑回型）、F型（不定型），共6型。结论是A、B型隐窝代表非肿瘤性息肉，C、D、E、F代表肿瘤性息肉。
2．内镜色素染色技术：结肠粘膜常用靛胭脂或美蓝染色，对结肠炎性病变诊断很的价值，有利于发现小的息肉，判断息肉癌变，有利于大肠癌的早期发现。大肠扁平性肿物，有的因其小呈半透明而被漏诊，Jaramillo等以高分辨率电子内镜和染色法对232例患者做了检查，55例患者检出109个扁平病灶，≤1cm的病灶有100个，检出腺癌3例。
3．荧光分析法，通过光谱分析可以对体内病灶、体外标本和切片做出诊断，唯其诊断大肠癌及其癌前病变尚乏统一的量化指标，结合诊断带来一定的困难。
4．模拟结肠镜；也称CT重建结肠镜影像（CTC）或CT结肠镜等，它是将CT扫查结肠镜影象（CTC）或CT结肠镜等，它是将CT扫查结肠影像，这是一种特殊的CT影像、无创、易被患者接受，可在探查息肉方面发挥巨大的作用。该技术肠道准备要求严格，肠道残留粪便及液体易造成假阳性的出现干扰。Rex等以结肠镜对照，观察模拟结肠镜诊断息肉的效果，选择46名无症状者作为对象，其诊断直径≥10mm腺瘤的特异度为89%。该技术尚处于初级阶段，有待更多临床资料的积累。
5．超声内镜检查：内镜超声用于大肠癌Dukes或T、N分期，以直肠癌最好。T分期的准确率为80%-90%，N分期为59%-70%。其次是乙状结肠，超声内镜的硬性部分很难通过结肠的弯曲，观察结肠袋也难。因此，对结肠其他部位的分期诊断准确性较差。微型超声探头或以通过内镜的活检孔送达结肠各部位，且不必先做常规内镜检查，但其缺点是探查范围小，影像质量、穿透能力及仪器的耐久性尚未达到理想要求。
三、 早期大肠癌内镜诊断方法学研究
1．普通内镜观察：隆起型（I P I sp和I S），绝大部分呈微红色，大的病变常有出血点，其早期黏膜下浸润癌的内镜下形态包括小佛陀形、顶部溃疡形成和质地变硬。表浅（II型）、Iia和（II+ IIc）型病变若直径达10cm左右，多数已有黏膜下浸润。平坦型或凹陷型病变（ II b、II c和II c+II a）颜色可发生轻微变化，红色或苍白色。II型病变黏膜下浸润的征象包括完整凹陷、陷底部呈无结构状和黏膜皱襞集中。
2．实体显微镜：与HE染色相比，实体显微镜标本的染色是用细胞核染色方法，通过放大内镜检查获得腺管开口类型，用甲苯基紫染色是最佳的。采用pit pattem分析大肠病变首先是由Kudo报道，实体显微镜观察了277例小于5mm的病损，外科手术大肠取材，根据pit pattem 及排列，将这些凸起型病变分成4种类型：①简单型；②乳头状型；③管状型、④沟回状型。
3．染色内镜与放大内镜临床应用：放大内镜与实体显微体观察腺管开口比较；放大内镜检查使消化道微小病变的诊断成为可能，不象传统的内镜检查，现在的放大内镜检查能将早期凹陷型癌与其他病灶区分开来，越来越多的研究显示，实体显微镜和放大内镜观察大肠黏膜腺管开口没有显著的区别，当然一些腺管开口用放大内镜仍难以诊断，是因为染色较差，或器官蠕动难以清楚的观察。内镜下切除病变后，做组织学诊断和放大内镜诊断没有什么差别。染色内镜检查，大肠黏膜内镜下仔细观察表面呈颗粒状，并由非特异性的沟成小区，当靛胭脂或亚甲蓝等喷洒黏膜面后，小清晰可见，呈梭形、卵形等。染色内镜下更易发现息肉、癌瘤，尤其是通过放大内镜，使微小的息肉样病得到详细描述，使ECC的诊断得以发展。通常采用0.4%靛胭脂，这种染料的优点是染色后可将病变的范围及表面形态清楚地显示同来。且染料不被黏膜吸收，当视野不清或染料效果不佳时，可冲洗后重新染色，以获得理想的染色效果。对染色黏膜进行大体观察后再采用放大肠镜对大肠腺管开口的形态进行仔细观察，大致判断是否为肿瘤性病变以及病变浸润的程度。
如前所述，黏膜腺管开口形态对早期大肠肿瘤的诊治具有重大意义。Pit pattem是由Kudo首先依据实体显微镜观察病变结果做出的分类，但仅仅依据肿瘤表面的pit pattem而试行判断肿瘤良恶性的方法已经不能满足临床需要。根据病理组织学观察肠壁垂直方向的情况，如结构异型、细胞异型等，再加上内镜图像观察病变的表面性状，也就是水平方向的情况方能做出综合判定。作为消化管的pit pattem分类，是在切除标本染色后应用实体显微镜放大观察而确定下来诊断标准的。在这之后，随着放大内镜的开发，就能够在活体上将这些微细结构加以详细识别，而应用于大肠肿瘤的定性诊断、炎症性肠病黏膜病变严重程度的诊断诸方面。从腺管开口类型与病变的组织病理关系可以看出腺管开口形态的重要意义，而放大内镜的主要用用就是观察腺管开口形态。这一诊断方法简单实用，是近年来内镜下大肠肿瘤诊断方法的重要进展之一，在国外尤其是日本已得到广泛应用研究。通过放大内镜对大肠腺管开口形态进行观察，可大致确定病变的组织病理类型和早期大肠癌的浸润深度，由于可即时确定病变的性质，从而可即时确定选择内镜下治疗还是手术治疗。
四、内镜治疗
早在1969年，Shimya就开始尝试应用高频电流来进行息肉切除，随后，众多学者相继应用，并出现了圈套息肉切除术，电热钳切术（hot biopsy），黏膜切除术（endoscopic mucosalresection,EMR）及分块切除术（endoscopic piecemeal mucosal resection,EPMR）等方式对大肠癌变进行治疗。对早期大肠癌 I P，I PS型息肉应首选圈套息肉切除术，IS型先行圈套息肉切除或EMR，大的IS型肿瘤可行EPMR；对II型肿瘤应首选行EMR，如病理报告病变在黏膜及黏膜下浅层则结束治疗，内镜随诊。LST型肿瘤病变主要在黏膜层，故也适宜于行EMR。
1．内镜黏膜切除术
晚近，随着越来越多更小早期癌的发现，内镜黏膜切除术(Endoscopic mucosal resection，EMR)的应用也越来越广泛。EMR最早是一种诊断方法，被称为黏膜活检术（strip biopsy），后来用于治疗早期胃癌、早期食管癌和早期结肠癌，其是消化管表面型肿瘤与广基性肿瘤的内镜下切除法。然而，其适应证由于设备和操作者的不同而相异。
EMR的适应证：理论上讲，无淋巴结转移、浸润深度较浅、采用EMR法可以完全切除的早期癌均为EMR的适应症，但临床实际应用过程中，判断准确，可操作性强的适应标准还有争议。一般EMR适用于：表面型病变，特别是平坦凹陷型病变；LST行圈套切除困难时；类癌及黏膜下肿瘤等。因为>10mm的凹陷型病变多为sm癌所以<10mm的凹陷型病变才选用黏膜切除术。
EMR的顺序：病灶确认→病灶黏膜下局注生理盐水，使病灶隆起于顶部→圈套器套入隆起部→把持钳将病灶抬起→snare将病灶标本切除。治疗时除单纯黏膜下注射生理盐水外，也可注射肾上腺素一盐水。生理盐水可使黏膜下层增厚，减少深部组织对电流的凝固性损伤及预防穿孔，肾上腺素-盐水可预防术后即时出血及延迟出血。黏膜下注射的作用是使病变隆起利于完全切除，并排除黏膜下侵犯的病变（此时黏膜不能隆起），还可以防止穿孔。注射一般都采用含有肾上腺素的生理盐水或单纯生理盐水。注射剂量从2ml到30ml不等，而且可以在操作过程中随时进行补充注射。注射后病变未隆起为非提起征（non lifting sign）阳性，说明病变不能与固有肌层分离，侵及Sm层以下，不能行EMR治疗，是外科手术的适应症。

　　       黏膜内癌（m癌）的治疗同腺瘤一样，经内镜切除后即可达到治愈。对m癌行内镜切除时一定彻底，对有蒂、亚蒂的肿瘤可用圈套切除；表面型尽量用EMR；LSR等用分块黏膜切除法切除。黏膜下层癌（sm癌）的治疗，隆起型的sm癌浸润深度以sm2较多，sm3很少。而IP型sm癌很少，即使为sm癌，在黏膜下层的浸润也很浅，淋巴转移少。所以除ＬＳＴ型外，大多数可以行圈套切除和治疗。而表面型浸润深度在sm1c很少，大多烽为sm2,sm3 。确smla的微小浸润型癌可同m癌治疗。仅侵犯黏膜下层（sml）的高分化腺癌也是内镜切除治疗的适应症。
双管道内镜法(double-channel method)：是EMR中应较广泛的方法。用双活检管道内镜经一个管道插入圈套器，另一管道插入活检钳。先用圈套器的钢丝圈罩住病变，再用活检钳把病灶夹住提起，使广基病变变为亚蒂病变，接着收紧圈套器钢丝圈，再用高频电凝器电切电流将癌肿切除。也可采用2条较细管的内镜代替双活检管道内镜。
应用越来越广泛。具体步骤是将合适的透明帽固定于胃镜前端，并将高频电圈套器安装在帽子内。当内镜插到病灶黏膜附近时，启动负压将黏膜吸入透明帽内，此时收紧圈套器将黏膜大套住高频电将粘膜切下。对较大病灶则可采取分次逐步除法。套扎器（endoscopic mucosal resection with ligation,EMRL）:将食管曲张静脉套扎器安装于内镜前端，先采用黏膜下注射法将高渗肾上腺素盐水注入病变周围将病变托起，启动负压吸引将病变吸入套扎透明帽中。牵拉橡胶圈使之脱下将病变套紧，然后从活检管道伸出圈套大在橡胶圈的下方套住病变，用高频电将之切下。
2.内镜下黏膜剥离术（endoscpic submucosal dissection ESD）
可被用来治疗范围较大的消化道早癌，该方法的明显优点在于可一次性完整地切除肿瘤，但国内未见报道。具体方法为：先确定病灶范围，然后局部注射，用IT型电刀切割病灶并辅以钝性分离，沿黏膜下层将病灶与正常组织完全分离并切割。大多只适用于直肠病变，需慎重用于结肠病变，因结肠壁较薄，极易造成穿孔。
3．早期大肠癌内镜治疗的并发症及预防处置
大肠癌内镜的肿瘤切除，主要的并发症有出血和穿孔。出血原因主要是切除有蒂或亚蒂息肉肿瘤时通电不足，特别是蒂较大的肿瘤，出血的危险性更大。穿孔的原因主要是隆起处基底正常的肠壁组织被圈套器套入而收紧切除及通电时间过长引起肠壁深层组织损伤。切除术后用0.00５％肾上素溶液局部喷洒或使用止血夹可防止出血。对ＥＭＲ术后使用止血夹，可收缩局部创面，预防穿孔，但一定要确诊切除术后无肿瘤残留情况下才能使用止血夹。
4．早期大肠癌内镜下切除标本评估
内镜下一次将整病灶完全切除者为整块切除；将病灶分几部分多次切除者为分块切除．内镜下切除的标本一般在8mm-30mm之间，应常规做组织病理学检查，并每隔2mm连续切片，以确定切除是否完全及了解病变浸润深度．日本学者提出确定内镜切除下的标本边缘无癌细胞存在应符合下列标准：每一切片边缘无癌细胞；各切片长度应大于相邻近切片中癌的长度；癌灶边缘距离切除标本的断端在高分化管状腺癌应为１.4mm，中分化管状腺癌则为2mm．若病灶边缘与切除断端的最短距离≥2mm。（相当于正常腺管１０个以上）为完全切除，而<2mm为不完全切除，当切除断端仍有癌细胞残留时则为残留切除。
       大肠癌的早期诊断及早期治疗对预后至产重要。早期大肠癌的内镜治疗不但可以达到根治的目的，而且能显著降低部腹手术所导致的损伤。虽然在我国内镜下治疗早期大肠癌尚未得到普及，但可在我国内镜下治疗早期大肠癌尚未得到普及，但可以预期在不远的将来，随着内镜设备的进一步发展，技术水平不断提高，早期大肠癌的内镜治疗将会得到进一步的发展。

　　 （宁波市第九医院 肛肠科 彭联明）