[摘要] 背景与目的：Ⅲ期和高危Ⅱ期结直肠癌患者术后接受辅助化疗已得到越来越多临床医生的认可，但在临床实践中我们发现只有部分患者最终完成半年的辅助化疗，本研究的目的是分析我院Ⅲ期和高危Ⅱ期结直肠癌患者术后辅助化疗的时间，探索结直肠癌术后辅助化疗时间对3年无病生存期的影响。方法：收集并回顾性分析2003年7月至2007年12月间在中山大学肿瘤防治中心确诊的Ⅲ期和高危Ⅱ期结直肠癌患者276例，所有患者均接受了根治性手术，术后接受了含有5-FU/CF或希罗达或替加氟±奥沙利铂方案化疗至少2疗程。结果：276例患者中有216例接受含有奥沙利铂方案的化疗，另外60例接受希罗达或5-FU/CF或替加氟的化疗。216例患者中只有49例（22.7%）最终完成了半年的辅助化疗。单因素和多因素分析均显示术后辅助化疗时间、年龄、性别、淋巴结N分期、病理分化程度是3年无病生存期的独立影响因素（P<0.05）。结论：结直肠癌患者术后辅助化疗时间是3年无病生存期的独立影响因素。中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱妙珍
关键词：结直肠肿瘤；辅助化疗；无病生存期
结直肠癌是严重危及人类健康的常见恶性肿瘤，其发病率有上升趋势，2002年全球结直肠癌发病人数达102.3万。曹卡加等[1]报道的广州市2000～2002年恶性肿瘤发病率与死亡率结果显示结肠癌和直肠癌在男性发病率中分别居第四位和第六位，在女性中居第五位和第七位，年发病人数分别为13.5/10万和10.8/10万（男性），13.3/10万和8.2/10万（女性）。手术切除是结直肠癌主要的治疗手段，Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者术后仍有复发转移的风险，2008年NCCN指南推荐Ⅲ期和高危Ⅱ期结直肠癌患者术后接受半年的辅助化疗[2，3]，但在临床实践中我们发现只有部分患者最终完成半年的辅助化疗，那么影响患者辅助化疗依从性的因素有哪些？辅助化疗时间对无病生存期有何影响？因各种原因不能继续使用奥沙利铂（使用时间不足半年）的患者继续使用氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）/ 亚叶酸钙（Calcium Folinate, CF）或希罗达维持化疗至半年是否能获益？带着这些问题，我们进行了此项回顾性分析。
1.资料与方法
1.1 临床资料
选取中山大学肿瘤防治中心2003年7月至2007年12月间确诊的276例结直肠癌患者，所有患者均符合如下标准：18岁以上；病理确诊为结直肠癌；接受根治性手术；临床分期为Ⅲ期（T1-4，N1-3）或高危Ⅱ期[3，4]（高危因素包括：组织分化差，T4病变，肠穿孔或肠梗阻，瘤周有血管或淋巴结受侵，切缘阳性或太接近，淋巴结标本少于12个）；术后接受含有5-FU/CF或希罗达或替加氟±奥沙利铂方案化疗至少2程；有随访资料。术前接受新辅助放化疗的直肠癌患者不列入最终分析。最终可分析的患者有276例，其中Ⅲ期患者151例（54.7%），Ⅱ期患者125例（45.3%），患者的一般资料见表1。
1.2 治疗方法
276例结直肠癌患者中有216例接受了含奥沙利铂方案的化疗。其中单独使用mFOLFOX6方案的有104例（2～12个疗程，中位疗程数为6个）。mFOLFOX用药情况如下：奥沙利铂85~100 mg/m2，静脉滴注3 h，d1；5-FU 400 mg/m2，静脉推注，d1；5-FU 2400～3000 mg/m2持续静脉滴注，46 h；四氢叶酸（CF）400 mg/m2静脉滴注，2 h，d1；每14~18 d重复一次。
单独使用XELOX方案的有93例（2～10疗程，中位疗程数为6个）。XELOX用药情况：奥沙利铂100~130 mg/m2，静脉滴注3 h，d1；希罗达1700~2000 mg/m2，分成早晚各一次口服，连续服用14 d；每21~25 d重复一次。
7例起初使用mFOLFOX方案的患者因为PICC管脱落或感染改用XELOX方案化疗，12例原先使用XELOX方案的患者因为手足综合征或经济原因后来改用mFOLFOX6方案。
有60例患者接受了不含奥沙利铂方案的化疗，39例为高危Ⅱa期，14例为Ⅱb期，6例为Ⅲb期，1例为Ⅲc期。所用方案包括希罗达单药（35例，3～8疗程，中位疗程数为6个）。希罗达用法为1700~2000 mg/m2，分成早晚各一次口服，连续服用14 d；每21~28 d重复一次。
5FU/CF（9例，3～10疗程，中位疗程数为5个）。5-FU/CF用法：5-FU 400 mg/m2静脉推注，d1；5-FU 2400~3000 mg/m2持续静脉滴注，46 h；四氢叶酸（CF）400 mg/m2静脉滴注，2 h，d1；每14－18天重复一次。
替加氟（16例，2～7疗程，中位疗程数为5个）。替加氟用法：每次200 mg每天3次，服用4周后停药2周，每42~48 d重复一次。
1.3 不良反应评价标准
毒副反应的评定按照NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events)3.0[5]的描述来评价。奥沙利铂的神经毒性参照病例资料的记录以及电话随访中患者的陈述来评定。
1.4 统计学方法
用SPSS16.0统计软件登记并分析临床资料，采用Kaplan-Meier方法进行无病生存期及总生存期的分析，运用log-rank进行差异分析。使用Cox回归模型的Enter模型进行多因素分析。
2.结果
全组随访至2008年10月，中位随访时间为36.3个月（2～74.5个月），共有15例患者死于肿瘤进展，64例患者出现复发或远处转移，其中复发11例(17.2%)，转移53例(82.8%）。转移部位（其中有10例多部位转移）包括21例(39.6%)肝转移，15例(28.3%)肺转移，15例(28.3%)盆腔转移，10例(18.9%)腹膜后淋巴结或腹腔除肝脏以外脏器转移，4例(7.5%)腹股沟或锁骨上淋巴结转移。276例患者的3年无病生存率为71.2%（见图1），总的5年生存率为86.3%（见图2）。
单独使用mFOLFOX方案的104例患者中只有20例（19.2%）完成12个疗程的化疗，另有8例（7.7%）因为Ⅲ度神经毒性（4例）、Ⅲ～Ⅳ度骨髓毒性（1例）和不明原因（3例）在接受6～11个疗程mFOLFOX6方案化疗后续予5FU/CF或希罗达维持至半年。
单独使用XELOX方案化疗的93例患者中有15例（16.1%）完成半年的化疗，另有5例患者因为奥沙利铂过敏（2例）、Ⅲ度神经毒性（2例）和不明原因（1例）在接受2～7疗程化疗后续予希罗达维持至半年。
使用mFOLFOX+XELOX方案的19例患者中仅有1例(5.3%)在完成3个疗程mFOLFOX和3个疗程XELOX方案化疗后因Ⅲ度神经毒性续予希罗达维持至半年。
完成半年辅助化疗的患者共有49例（包括开始使用奥沙利铂，后来仅用希罗达或5-FU/CF维持至半年者，49/216，22.7%，完成半年含有奥沙利铂方案的患者仅有35例35/216，16.2%）。216例患者中另外167例患者的中位化疗时间为4个月，影响其完成半年化疗的因素包括：按医生医嘱停化疗（102例，61.1%）、患者不愿意继续化疗（非毒性反应，51例，30.5%）、神经毒性（4例，2.4%）、肿瘤进展（4例，2.4%）、手足综合征（2例，1.2%）、Ⅲ～Ⅳ度骨髓毒性（1例，0.6%）、Ⅲ度腹泻（1例，0.6%）、奥沙利铂过敏（2例，1.2%）。
216例接受含奥沙利铂方案化疗的患者，将其术后接受辅助化疗的时间（不计单药希罗达或5-FU/CF维持的时间）分为小于等于2个月、2～4个月（包括4个月）、4～6个月（包括6个月）三组，采用Kaplan-Meier方法分析术后辅助化疗时间对无病生存期的影响。三组的3年无病生存率分别为57.9%、65.5%和78.6%，三组之间差异没有统计学意义（P＝0.058），见图3。若将希罗达或5-FU/CF维持化疗的时间纳入统计，仍然将患者分为小于等于2个月、2～4个月（包括4个月）、4～6个月（包括6个月）三组，其3年无病生存率分别为51.5%、64.0%、79.4%，差异有统计学意义（P=0.01），见图4。
单因素分析显示，年龄，性别、PS评分、TNM分期、N分期、肿瘤分化程度以及术后辅助化疗时间（包括单药维持化疗的时间）是结直肠癌术后3年无病生存期的影响因素（P值分别为0.043，0.023，<0.001，<0.001，<0.001，0.001，0.01）。而T分期，肿瘤部位，肿瘤最大径是否超过5 cm，肿瘤组织CEA免疫组化表达情况，术前血清CEA是否正常，辅助化疗方案（FOLFOX还是XELOX）等因素对3年无病生存率的影响没有达到统计学意义（P>0.05）。
多因素分析结果显示：年龄、性别、N分期、分化程度以及术后辅助化疗的时间是3年无病生存期的独立影响因素（P值分别为<0.001，0.001，0.002，0.043和0.032），见表2。
216例含有奥沙利铂方案化疗的患者3年无病生存率为71.0%，60例不含奥沙利铂方案化疗患者的3年无病生存率为72.0%，两者之间的差异没有统计学意义（P=0.925)。
采用含奥沙利铂方案化疗的216例患者中有101例可查阅到对神经毒性的记录，0级为21例（20.8%），Ⅰ级34例（33.7%），Ⅱ级37例（36.6%），Ⅲ级9例（8.9%）。出现神经毒性的中位化疗疗程数为4个。至随访结束（中位随访时间3年），仍有36例(35.6%）患者有Ⅰ～Ⅱ级的手脚麻木，其中有16例患者诉脚的麻木感比手更重，另外20例患者觉手与脚的麻木程度相当。
3.讨论
可切除结直肠癌患者术后辅助化疗的问题近10年来得到了充分的阐述，2004年MOSAIC临床试验结果奠定了半年的FOLFOX方案在Ⅲ期结肠癌患者术后辅助化疗中的地位[6]，QUASAR试验的结果推荐高危Ⅱ期的结肠癌患者术后接受辅助化疗[7]。关于直肠癌术后辅助化疗的资料较少，多参照结肠癌的资料。
在1998年之前肠癌术后辅助化疗的持续时间为1年，1998年NCCTG（North Central Cancer Treatment Group）和NCI(National Cancer Institute of Canada)两大组织评估了术后6个月和12个月辅助化疗时间的有效性，结果显示12个月的辅助化疗并不比6个月更佳[8]。之后Saini[9]曾比较了12周（3个月）持续静脉滴注的5FU
和6个月的Mayo方案在Dukes’ B和C期结直肠癌患者辅助化疗中的作用，结果显示12周方案在无复发生存率方面优于6个月的Mayo方案。而且6个月化疗的Ⅲ度中性粒细胞下降、腹泻、口腔炎和脱发的发生率高于12周的，尽管该结果看起来很振奋人心，但由于其样本量较小（716例）限制了其在临床中的进一步运用，而6个月的辅助化疗时间仍是临床医生追求的目标。
一项对多个研究的综合分析结果显示，结肠癌患者的3年无病生存期与5年总生存期之间存在线性相关，可用3年无病生存期来预测5年总生存期，这有利于早期观察药物的作用[10]。故本回顾性分析中我们采用3年无病生存期作为观察指标。
本研究中有216例患者接受了含有奥沙利铂方案的化疗，我们将接受辅助化疗的时间分为小于等于2个月、2～4个月（包括4个月）和4～6个月（包括6个月）。单因素和多因素分析均显示辅助化疗时间是结直肠癌患者3年无病生存期的影响因素，4～6个月（包括6个月）组的3年无病生存率为79.4%，与MOSAIC试验的结果[6]相当。
我们的资料中对奥沙利铂Ⅰ～Ⅲ级神经毒性的记录均少于MOSAIC试验[6]的结果，由于这是回顾性分析，部分患者无法回忆起神经毒性的情况，但从我们的结果及MOSAIC试验[5]的结果来分析，奥沙利铂的Ⅲ级神经毒性在10%左右，并不是影响患者完成半年辅助化疗的主要原因。
在本回顾性分析中我们发现只有22.7%的患者完成了半年的辅助化疗，而完成半年含有奥沙利铂方案化疗的比例更小，只有16.2%。超过60%的患者在接受6程FOLFOX或XELOX方案化疗后按医生的医嘱停止辅助化疗，由于毒副反应或进展未能完成半年辅助化疗的比例仅为6.5%。因此让临床医生意识到辅助化疗时间对3年无病生存期的影响显得尤为重要。
在我们的资料中，部分患者由于各种原因不能继续使用奥沙利铂，而用希罗达或5-FU维持至半年。对这部分患者若不考虑其后面的维持化疗时间，仅计算含有奥沙利铂的化疗时间，结果显示无病生存期在三组患者中的差异没有统计学意义，但将单药维持化疗的时间计入辅助化疗的时间里，则可看到三组患者的无病生存期有显著性差异，由于亚组分析的病例数太少，未分析不能耐受奥沙利铂的患者继续采用希罗达或5FU维持对无病生存期的影响，但从上面的分析结果可间接反映希罗达或5FU维持化疗对不能耐受奥沙利铂化疗的患者有改善3年无病生存率的作用。
在单因素和多因素分析中，除了辅助化疗时间以外，年龄、性别、N分期和分化程度也是影响无病生存期的因素，女性患者的无病生存期长于男性，一项研究直肠癌术前放化疗后无病生存期预后影响因素的分析也表明男性是不良的预后因素[11]，但其中的机制仍不清楚，是否与雌激素的保护作用相关需要进一步的研究，而男性是否应该成为Ⅱ期患者术后需要接受辅助化疗的高危因素之一也需要临床试验来明确。此外，含有奥沙利铂化疗的患者3年无病生存率与不含奥沙利铂者没有统计学差异，但不接受奥沙利铂化疗的患者中Ⅱ期的比例达88.3%（53/60），而含有奥沙利铂化疗的患者中Ⅱ期的比例为33.4%。尽管病例数较少，我们仍可以推荐Ⅱ期结直肠癌患者采用希罗达或5-FU/CF或替加氟方案的化疗。
此项回顾性分析表明：结直肠癌患者术后辅助化疗时间是3年无病生存期的独立影响因素，接受4～6个月的辅助化疗所获得的3年无病生存期较小于等于4个月者长。
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图1. 276例结直肠癌患者的无病生存曲线
Figure 1 Disease-free survival curve of the 276 colorectal carcinoma patients
图2 276例结直肠癌患者的总生存曲线
Figure 2 Overall survival curve of the 276 colorectal carcinoma patients
图3 不包括希罗达或5-FU/CF维持化疗的时间在内的辅助化疗时间对3年无病生存率的影响
Figure 3 The effect of duration of adjuvant chemotherapy excluding xeloda or 5-FU/CF on 3-year disease-free survival of the 276 colorectal carcinoma patients
图4 包括希罗达或5-FU/CF维持化疗时间在内的辅助化疗时间对3年无病生存率的影响
Figure 4 The effect of duration of adjuvant chemotherapy including xeloda or 5-FU/CF on 3-year disease-free survival of the 276 colorectal carcinoma patients
表1 结直肠癌患者的临床资料和3年无病生存期
Table 1 Clinical data and 3-year disease-free survival of the colorectal carcinoma patients
Item
Total* [cases (%)]
Chemotherapy including oxaliplatin# [cases (%)]
3-year DFS
(%)&
P value
Age
<40
45 (16.3)
37 (17.2)
51.0
40-49
58 (21.0)
48 (22.2)
66.0
50-59
91 (33.0)
74 (34.3)
70.2
0.043
60-69
55 (19.9)
42 (19.4)
89.3
≥70
27 (9.8)
15 (6.9)
83.3
Sex
Female
110 (39.9)
82 (38.0)
81.6
Male
166 (60.1)
134 (62.0)
64.9
0.023
Site
Ileocecum
13 (4.7)
7 (3.2)
100.0
Ascending colon
52 (18.8)
39 (18.1)
70.4
Transverse colon
25 (9.1)
18 (8.3)
69.4
Descending colon
29 (10.5)
19 (8.8)
81.4
Sigmoid colon
63 (22.8)
46 (21.3)
75.7
Rectal colon
93 (33.7)
86 (39.8)
64.4
HNPCC&
1 (0.4)
1(0.5)
100.0
0.453
Tumor size
≤5cm
150(65.8)
120(67.8)
77.4
>5cm
78 (34.2)
57 (32.2)
75.4
0.938
TNM stage
Ⅱ
125 (45.3)
72 (33.4)
86.0
Ⅲ
151(54.7)
144 (66.6)
63.5
0.002
CEA expression
Negative
12 (5.8)
11 (6.9)
55.6
+
137 (66.2)
104 (65.0)
78.7
++
26 (12.6)
21(13.1)
78.3
+++
32 (15.5)
24 (15.0)
70.3
0.593
Preoperative serum CEA level
Normal
152 (61.3)
116 (59.8)
74.8
Elevated
96 (38.7)
78(40.2)
74.6
0.893
Pathologic subtype
Poor differentiated
52(19.3)
41 (19.3)
45.8
Moderate differentiated
190 (70.6)
149 (70.3)
79.6
Well differentiated
14 (5.2)
10 (4.7)
87.5
Signet ring cell
7 (2.6)
6 (2.8)
62.5
Mucinous adenocarcinoma
6 (2.3)
6 (2.8)
80.0
0.001
Duration of chemotherapy without maintenance
≤2 months
30(13.9)
57.9
2-4 months
81(37.5)
65.5
4-6 months
105(48.6)
78.6
0.058
Duration of chemotherapy with maintenance
≤2 months
27(12.5)
51.5
2-4 months
75(34.7)
64.0
4-6 months
114(52.8
79.4
0.010
*Only 228, 207, 248 and 269 patients were included for analyses on tumor size, CEA expression, preoperative serum CEA level and pathologic subtype, respectively.
#Only 177, 160, 194 and 212 patients were included for analyses on tumor size, CEA expression, preoperative serum CEA level and pathologic subtype, respectively.
&Only the patients who received chemotherapy including oxaliplatin were included for analysis on 3-year disease-free survival.
& HNPCC: Hereditary Nonpolypsis Colorectal Carcinoma
表2. 216例患者3年无病生存期的多因素分析
Table 2 Multivariate analysis for 3-year disease-free survival of the 216 colorectal cancer patients
Variable
B
SE
Wald
df
Sig.
Exp(B)
Age
-0.731
0.209
12.220
1
0.000
0.481
Sex
-1.750
0.498
9.444
1
0.002
0.216
Performance status
0.522
0.591
0.780
1
0.377
1.686
N stage
0.959
0.308
9.728
1
0.002
2.609
Pathologic subtype
-0.674
0.333
4.111
1
0.043
0.510
Duration of chemotherapy
-0.618
0.288
4.610
1
0.032
0.539
Tumor size
-0.375
0.443
0.718
1
0.397
0.687
CEA level
0.253
0.377
0.452
1
0.502
1.289
T stage
0.454
0.388
1.369
1
0.242
1.575
Site
-0.027
0.154
0.030
1
0.862
0.974