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　　            军事医学科学院附属医院（307医院）胃肠肿瘤内科   徐建明北京307医院肿瘤科徐建明

　　结直肠癌正成为我国常见的恶性肿瘤之一。尤其是在大中城市，由于人们生活水平的提高和膳食结构的改变，结直肠癌发病率的上升趋势更加明显。随着医学生物学技术的进展，虽然结直肠癌的手术、放疗和化疗有了长足的进步，但是，仍然有近半数的患者预后很差。

　　影响结直肠癌患者预后的因素较多。主要有（1）术后TNM分期。文献报道，按美国AJCC临床分期从I期到IV期的患者，其5年生存率则从大于90％降至小于10％[1,2]。（2）病理和临床特性，如分化差、淋巴管受侵、神经受侵、T4的肿瘤、有肠梗阻或肠穿孔、或术前 CEA较高等等[3,4]。（3）肿瘤的分子特征。如结肠癌因为DNA错配修复基因的突变或启动子的超甲基化所致的微卫星不稳定性。具有较高的微卫星不稳定性的肿瘤患者的预后较好；另外，染色体18q无杂合性的结肠癌预后较差[5,6,7]。（4）术后淋巴结的病理检测数目。美国的国立癌症数据库对35787例 T3N0结肠癌的统计分析表明，患者的5年存活率与淋巴结的病理检测数目呈正相关，即检测了1－7个淋巴结的5年存活率为69％；8－12个淋巴结的为78％；≥13个淋巴结的为85％。因此，为了分期的准确，目前的指导原则推荐的淋巴结检测数目为≥12个[8]。

　　近年来，新的诊断技术如CT结肠镜和超声小探头等手段的应用，为结直肠癌的术前诊断提供了准确的TN分期，也为术前新辅助治疗提供了依据。随着新的有效的化疗药物和分子靶向药物的不断出现，内科新辅助治疗以及针对直肠癌的新辅助放化疗的地位逐步得到提高[9，10]。尤其是对于肝转移的患者，手术切除仍然是保证25－40％的患者长期存活的手段，但是，临床一般仅有15－20％的肝转移灶可以手术切除。对于可以手术切除的肝转移，肝切除术后的5年生存率为30－50％，但是，多数病人最终仍将复发转移。几个随机临床试验的结果表明，术后辅助化疗对肝切除术后患者的生存无显著影响。因此，对可手术切除的肝转移患者的术前新辅助化疗就应运而生。其理论依据除了认为术前化疗可以作为体内药敏试验[11]，为日后的辅助化疗提供参考之外，另外的理由是术前化疗能尽量清除微小病灶；从确诊到术前的观察期，医生能客观评价肿瘤生长的快慢。因为生长进展速度快的肿瘤，往往手术不能获益。新辅助化疗后如果肿瘤缩小，不但使肿瘤有可能完全切除，而且肝脏的切除范围也较小。当然，新辅助化疗也有其缺陷。对于化疗后肝转移灶完全消失的肿瘤，是否肝转移灶真的达到“完全缓解”？CT片显示病灶完全消失的部位是否仍需作肝部分切除？这些问题仍然存在争议。最近的一个研究表明，即使影像学检查肝脏肿瘤完全消失，实际上80％以上的患者肿瘤仍然存在[12]，说明对转移灶部位的肝脏切除仍然是必要的。而且对于肿瘤消失的病灶，外科医生很难判断手术切除的位置和边界。因此，从另一个角度上说，新辅助化疗使肝转移灶完全消失，反而使原来可切除的肝转移灶变成不可切除。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）的III期随机对照临床试验第一次表明包括新辅助化疗在内的围手术期化疗（FOLFOX4）对手术可切除的肝转移患者的3年无进展生存率（PFS）有显著影响[13]。正在进行的将会在今年回答这个问题。由于肝转移后只有少数患者可手术切除，因此，创造条件使不能手术切除的肝转移灶变成可以手术切除是努力的方向。术前新辅助化疗的效果与手术切除的机会成正相关。Bismuth等是第一个评价新辅助化疗对不能手术切除的肝转移病灶价值的[14]。在他们的研究中，1104例不能手术切除的肝转移患者接受5Fu/LV＋草酸铂或伊立替康、或者5Fu/LV＋草酸铂＋伊立替康治疗，其中138例（12.5%）有效并接受手术切除。结果这些接受了手术切除患者的5年和10年存活率分别是33％和23％，预后明显好于不能手术的患者，但是比开始就能手术切除患者的预后差。

　　化疗联合分子靶向药物可能是提高不能手术切除的肝转移灶切除率的有希望的方法之一。因为这种联合使肿瘤的近期疗效明显提高。但是，越来越多的证据表明，化疗会导致肝脏的损伤。而分子靶向药如靶向VEGF的贝伐单抗，还会增加胃肠穿孔、内脏出血和延缓伤口愈合，而且VEGF对肝脏的再生起重要作用[15]。靶向VEGF药物治疗后再作肝切除手术病人的肝脏再生将受到影响，所以，目前建议贝伐单抗治疗后应间隔6－8周才能手术。说明新辅助化疗是把“双刃剑”，具有正、负两面的效应，医生应该对个例患者选择什么药物、治疗期限多长作出合理的评价和安排。对于手术不能切除的肝转移，应该在严密监测下进行术前化疗，一旦病灶可以切除，应尽快手术，而不要过分等待最佳疗效的出现。因为术前过多的化疗周期数和手术时机的过度推迟，可能会导致肝脏损伤而失去手术的机会。对于可以手术切除的肝转移，也可以考虑术前化疗，但应该避免过度化疗，延误手术时机。

　　由于手术只能切除原发灶及周围的转移淋巴结，因此，术后理应做全身辅助化疗，以降低局部复发和远处转移率，提高5年存活率。辅助化疗是否能提高结直肠癌的5年生存率一直还有争议。因为在胃肠道肿瘤中，结直肠癌对化疗的敏感性相对较差，有效的化疗药物不多，成功的联合方案更少。直到1990年，Moertel’s才首次阐明结直肠癌辅助化疗的价值[16]。他们将1296例结直肠癌术后随机分为5Fu+左旋咪唑、单用左旋咪唑和不做辅助化疗等三个组。结果与不做化疗及仅用左旋咪唑组相比较，5Fu+左旋咪唑能明显降低Dukes C期患者的复发率和死亡率。以后的研究又相继证明，与不做辅助化疗相比较，5Fu/LV辅助化疗6个月能显著降低Dukes C期大肠癌患者的复发转移率和死亡率，而对Dukes B 期患者的预后则无明显影响；与左旋咪唑相比，LV生化调节5Fu的辅助化疗，能更加显著地降低Dukes C期大肠癌的复发转移率，提高生存率。因此，5Fu/LV一直成为结直肠癌术后辅助化疗的主导方案。虽然曾经对5Fu 给药周期、LV剂量、左旋咪唑或干扰素的调节是否能提高5Fu/LV的疗效存在争议，但是Intergroup-0085、NSABP C-03和IMPACT-1等临床研究最后证实[4,17,18]：低剂量LV和高剂量LV调节5Fu的疗效相当；5Fu/LV 辅助化疗6个月和12个月的预后相似；左旋米唑、干扰素并不增加5Fu/LV的疗效。因此，5Fu+低剂量或高剂量的LV辅助化疗6个月，被确定为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。即使这样，规范的5Fu/LV辅助化疗明显提高了术后结直肠癌患者的生存期，但是，仍然有40%的患者最终将复发转移而死亡。因此，肿瘤临床期待开发研究更加有效的药物用于术后辅助治疗。

　　结直肠癌辅助化疗的原则是，I期患者的术后5年存活率可达90%，无须做辅助化疗；II期术后是否行辅助化疗还有很大争议；III期患者则因为术后的5年生存率仅为10％，辅助化疗对生存有显著的影响。对于II期患者，目前仍然没有随机对照的临床表明辅助化疗能延长生存。一项针对7个临床研究的荟萃分析表明，术后以5Fu为基础方案做辅助化疗的5年生存率为81％，而不做化疗的为80％[19]。因此，ASCO召集的以循证医学为主CCOP专家组和NCCN都不推荐II期病人做辅助化疗[20,21]。并且，ASCO专家组估算，要在90％的权重下检测出化疗组和单纯手术组患者2％的生存差异达到0.05的水平，每组需要9680例患者[20]。有人提议辅助化疗可能能使T4、有肠穿孔或肠梗阻的患者获益，但是还没有前瞻性的随机对照临床研究证实这种假设。但是，在ECOG INT-0035的研究中，针对318例II期患者的亚组分析则认为辅助化疗具有生存优势[22]。尽管其他的高危因素，如淋巴结的检测数目不够、淋巴管或神经受侵、分化差、微卫星不稳定性、以及染色体18q无杂合性也被认为是复发的高危因素，但是化疗能否有益仍不得而知。

　　结直肠癌辅助化疗的基本方案仍然是5-FU/LV。许多Ⅲ期临床研究显示，5-FU/LV可使Ⅲ期结直肠癌的3年无病生存率达到61％～67％。卡培他滨可以取得与5-FU/LV相似的疗效。由于伊利替康（CPT-11）或草酸铂与5Fu/LV联合治疗晚期结直肠癌，均取得比5Fu/LV明显更高的疗效，使得人们期盼这些联合方案用于术后辅助治疗，能降低复发转移的风险。多个大规模辅助治疗的临床试验比较了以5-FU/LV为基础的联合方案是否优于5-FU/LV[23,24,25]。其中，癌症和白血病研究组B（CALGB）入组1264例结直肠癌的研究，比较了IFL方案与5-FU/LV（Roswell Park 方案）用于III期结肠癌辅助治疗的效果，令人失望的是无论是在PFS还是OS，IFL方案仅与5-FU/LV的疗效都相当。欧洲的PETACC3研究则入组了3278例II期和III期的结肠癌，术后随机接受持续滴注5-FU/LV或 CPT-11＋持续滴注5-FU/LV的辅助治疗，中位随访32个月，结果CPT-11＋持续滴注5-FU/LV并没有提高其中的2094例III期患者的3年PFS（63.3% vs60.3%,P=0.09）。另一个欧洲的ACCORD2研究入组了400例高危的III期结肠癌，患者随机接受持续滴注5-FU/LV或 CPT-11＋持续滴注5-FU/LV的辅助治疗，结果中位随访36个月后发现，5-FU/LV联合CPT-11的3年 PFS率比单纯5-FU/LV还要低（53％vs59%）。当然，几个临床研究随机分组的均衡性不够好，分配在 CPT-11＋5-FU/LV组的患者病期相对较晚，对研究的结果可能会产生一定的影响。

　　而5-FU/LV联合草酸铂作为辅助化疗则可以提高生存。入组2246例患者的临床多中心MOSAIC 试验证实，草酸铂联合标准的5Fu/LV方案，使III期结直肠癌术后的6年无病生存率较5-FU/LV方案中提高6.6％[26]。NSABP研究中,入组的2407例II期和 III期结肠癌患者随机接受5-FU/LV（Roswell Park 方案）±草酸铂的辅助化疗，中位随访34个月后，结果联合治疗组的3年无病生存率提高4.9％（76.5% vs 71.6%,P=0.004）。另一个临床试验是XELOXA研究，将1886例III期结肠癌患者随机分为卡培他滨＋草酸铂组或静脉推注5-FU＋LV组，目前仅有安全性数据，与上述的MOSAIC和NSABP试验一样，含草酸铂组的神经毒性发生率较高（8.1% vs 0%）[27]。

　　贝伐单抗和西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的疗效确切。这些单抗与以草酸铂或者CPT-11为基础的化疗方案联合，不但能提高晚期结直肠癌的有效率，还能延长生存期。因此，近年来靶向药物应用于结直肠癌的辅助治疗的研究陆续开展。

　　目前，贝伐单抗或西妥昔单抗应用于结直肠癌辅助治疗的多项临床研究正在进行[28]。北中央癌症治疗组（NCCTG）和EORTC分别入组超过2000例的III期结肠癌术后患者，随机比较FOLFOX和FOLFOX＋西妥昔单抗作为辅助治疗的对照研究。这两个研究是西妥昔单抗用于结肠癌辅助治疗的最早的研究。国际乳腺癌和肠癌辅助治疗项目C08试验（NSABP C08）正在观察改良的FOLFOX6联合贝伐单抗对Ⅱ期或者Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗的价值。贝伐单抗辅助治疗研究（AVANT试验）则在评价FOLFOX4方案加入贝伐单抗对Ⅱ期或者Ⅲ期结直肠癌（n=2880）的作用，并与卡培他滨联合贝伐单抗的疗效进行比较。ECOG E5202研究把伴微卫星稳定性和18q杂合缺失的高危Ⅱ期大肠癌病人随机分为给予FOLFOX＋贝伐单抗或者单纯FOLFOX治疗组，观察生物肿瘤标志与靶向辅助治疗疗效的关系。还有多项大规模的临床研究正在评价FOLFOX4或FOLFOX6联合贝伐或者西妥昔单抗用于辅助治疗的价值。由于至今还没有贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗应用于辅助治疗的大宗研究结果，因此这两种药物在结直肠癌辅助治疗的相对疗效和毒性还不清楚。以后的研究将会关注FOLFOX联合贝伐单抗和/或西妥昔单抗在辅助治疗中的价值、贝伐单抗应用于辅助治疗的最佳时间、以及是否有合适的生物学标志来判断靶向药物的疗效等等。

　　直肠癌由于局部复发的风险比结肠癌大，预后更差，所以与结肠癌相比较，直肠癌的围手术期治疗的模式有所不同。为了提高局部控制率，减少复发，有研究比较了术后普通放疗、术前普通放疗和术前大剂量放疗1周等三种不同的治疗方案对直肠癌患者预后的影响。结果术后普通放疗4－6周能提高局部控制率，但对生存无影响；瑞典直肠癌试验（SRCT）的研究结果表明，术前放疗25GY/5天不但提高局部控制率，而且延长生存[29]。另一个试验将471例患者随机分为手术＋术前放疗（25.5GY/5F）和手术＋术后放疗（60GY/30F）组，比较手术前、术后放疗对直肠癌预后的影响。结果术前放疗组的局部复发率明显降低（12％vs21％，P=0.02）,但生存期无显著差异[30]。结直肠癌协作组（CCCG）对22个随机对照临床试验的8507例患者进行了Meta分析，随访5年的结果表明，无论是术前还是术后放疗，均能显著提高局部控制率，但对生存则无显著影响[31]。丹麦结直肠癌研究组（DCCG）进行的直肠系膜切除术±放疗的研究表明，术前放疗病人的局部复发率更低（8.2% vs 2.4%, P=0.001）,但对生存无显著影响[32]。

　　八十和九十年代的两个随机对照试验确立了II、III期直肠癌术后放疗＋化疗作为标准的辅助治疗[33,34,35]。胃肠肿瘤研究组（GITSG）将227例T3到T4、或淋巴结阳性的直肠腺癌随机分为单纯手术、术后放疗、术后化疗、和术后放疗＋5Fu静脉滴注四个组。结果与单纯手术组相比较，只有术后放疗＋5Fu静脉滴注的局部复发率明显降低，生存率明显提高[36]。随后的NCCTG试验也得出相似的结论。为此，1990年美国NCI建议II、III期直肠癌术后应做放化疗[37]。以后又发现放疗＋5Fu持续静脉滴注比放疗＋5Fu静脉推注的局部复发率更低（70% vs 60%,P=0.005），4年生存率提高，从而进一步将5Fu的给药方法改良为静脉持续滴注。

　　术后辅助放化疗的结果使临床开始探讨术前放化疗的价值。其依据是术前的放化疗使肿瘤缩小能增加手术保肛的机会。另外，术前放疗因为照射野内小肠受照的范围较小，能减轻胃肠毒性。2004年德国直肠癌研究组（GRCSG）比较了术前和术后治疗对T3到T4、或淋巴结阳性直肠癌的价值。823例病人随机分为两组，一组接受术前50.4GY/28F放疗＋5Fu持续静脉滴注，术后再行5Fu辅助化疗；另一个组是在术后接受上述相同方案的放化疗和后续的5Fu辅助化疗，但瘤床的照射剂量增加5.4GY，结果术前放化疗患者的保肛率增加一倍，局部复发率显著降低，急、慢性毒性明显降低，但两组的无病生存和总生存无显著差异[38]。