张太平 展翰翔 赵玉沛

　　发表于中华肝胆外科杂志

　　恶性程度高、早期诊断率低等多种因素使胰腺癌成为预后最差的恶性肿瘤之一，其五年生存率小于5%，年发病人数近乎于死亡人数[1-2]。外科、消化内科、影像科及相关基础学科学者们一直积极研究其发病分子机制，探索更佳的治疗手段及方法,但目前其治疗效果仍不理想。根治性手术切除仍然是治疗胰腺癌的最有效手段，是改善患者预后，获得长期存活的最为核心的因素[2]。另外，近年多项临床RCT试验证实了辅助放化疗等综合治疗手段在胰腺癌治疗上亦有较好的效果。因此，在规范手术切除的基础上配合辅助治疗有望使患者获得最佳的治疗效果，提高其生存率。山东大学齐鲁医院普外科展翰翔

　　一、           规范化手术切除是关键及基础

　　胰腺解剖位置深在，周围毗邻重要脏器及大血管，手术难度大，并发症发生率高。随着手术技术成熟，胰腺癌手术在我国各级医院逐步开展，但绝大部分病人初次就诊时已属晚期，只有10-20%患者有手术切除的机会[3-4]。因此重视早期诊断，提高手术切除率是外科医师首要面对的问题，临床上可加强科普宣教，提高警惕，与放射科、消化内科、病理科等相关科室协作，通过高危人群筛查及腹部CT、超声内镜等影像学检查等来提高胰腺癌早期诊断率，并通过绿色通道使这些患者尽早手术，从而改善其预后[5-7]。

　　术前可切除性评估是胰腺癌患者获得规范化、合理化治疗的基础，通过可切除性评估可以减少不必要的“剖腹探查”，节约医疗成本，帮助制定个性化的综合治疗方案。NCCN指南、M.D.Anderson癌症中心及我国胰腺癌诊治指南等均有明确判断标准，其核心内容就是评估肿瘤对周围大血管侵犯程度，腹部CT+血管三维重建可较为直观的显示血管侵犯程度，外科医师可将此作为术前常规检查，并结合患者年龄、心肺功能、营养状况等一般情况、自身单位经验等综合判定[8]。需要强调的是，可能切除（Borderline resectable）是胰腺癌的一种特殊类型，其介于可以切除与不能切除之间，M.D.Anderson癌症中心对其进行系统临床研究，并提出了基于CT解剖的判断标准，包括：无远处转移、肠系膜上动脉受累范围小于180°，肝总动脉小段包绕，腹腔干尚未受累，SMV/PV小段受累但可切除重建等[9]。对于这类患者的判定亦依赖于多排螺旋CT+血管三维重建。其治疗方案尚无统一方案，但术前新辅助放化疗可使这类患者获得手术机会，并提高R0切除的机率[10]。

　　标准的胰十二指肠切除术是胰腺癌手术的经典术式。手术技术的进步使得该技术的安全性得到保障，并得到广泛推广，但临床实际中能否规范实施该手术目前仍有一定的差距，特别是经验较少的单位及医师仅以顺利地完成手术为标准，或盲目追求缩短手术时间，而忽略了R0切除，这类手术无法达到根治性切除的目的，术后很容易局部复发及转移。另外，由于目前对胰十二指肠切除的病理标本处理、取材等尚无统一标准，外科医师手术时也忽略对各个标本切缘的标记，从而使得病理诊断时很难对各个切缘情况进行精确、标准的判断，造成文献报道R1切除率的差异很大，波动于10-85%[11-13]，很多依靠手术医师肉眼或主观判断的R0切除实际上很大一部分为R1切除。这样就影响了手术切除对患者生存预后的客观评价，从而出现部分文献报道R1切除和R0切除预后类似的结果。因此有必要对手术切缘，尤其是“肠系膜上动脉切缘”进行规范、标准化的标记处理，手术医师可在手术切除标本后尽量保证标本的完整性，用墨水对各个切缘进行标记，病理科医师亦应规范化取材、切片，关于R1判断目前亦无统一标准，欧洲主要采用“1mm rule”，而美国及加拿大则以切缘表面有无肿瘤细胞残留为标准[13-15]。多中心前瞻性研究可帮助制定适合我国的具体规范及标准。

　　是否扩大淋巴结清扫及联合血管切除一直是胰腺癌手术治疗讨论的热点及争议最为激烈的领域。以日本学者为代表的外科医师们提倡扩大淋巴结清扫范围，骨骼化肠系膜上、腹腔干动脉，彻底清除胰周及腹膜后脂肪软组织及神经丛，目的是尽量减少微转移，避免术后复发[12]，但多项前瞻性研究提示[16-18]扩大淋巴结清扫范围与标准淋巴结清扫相比，并未能有效延长患者生存期，改善预后，反而使得近期并发症如腹泻等发生率增加。Pawlik等人[19]建立数学模型来评估扩大根治的疗效，结果显示仅有1/250患者可以从扩大淋巴结清扫治疗中获益。因此，目前不提倡实施淋巴结扩大清扫，但手术医师仍应按标准彻底清除肿瘤周围淋巴结，尽量提高淋巴结清扫数，减少R1切除的发生。手术技术的成熟使得whipple手术联合血管切除的安全性及有效性大大改善，联合血管切除的目的是彻底根治切除肿瘤，减少病灶残留，保证腹膜后切缘阴性，文献报道其围手术期死亡率及并发症发生率较无血管侵犯者并无明显增加，预后也无显著性差异,对于经验丰富的医师及中心可有选择的实施该手术[20]，若PV/SMV切除重建后仍无法保证切缘阴性或者手术经验较少的医师选择该术式应慎重。另外，胰肠吻合方式多样，近年胰胃吻合应用亦逐渐增多，并体现出一定优势。但不管那种吻合方式都有其技术特点及不足之处，不能一概而论，术者可根据自身经验、胰腺质地等因素，选择自己最熟悉、最可靠的吻合方式，不可盲目效仿。对于术前评估可以切除但手术探查无法切除的肿瘤，一般不提倡姑息性切除，可行胆肠吻合、胃肠吻合等短路手术，但亦有研究提示切缘阳性的胰十二指肠切除术其预后仍好于短路手术[21]，这主要是针对R1切除，因胰十二指肠切除术创伤大，围手术期并发症发生率高，并且影响患者生活质量，因此选择这类手术时应权衡其利弊，慎重抉择。

　　二、辅助放化疗是改善患者生存期的保障

　　由于仅有小于20%的胰腺癌患者有手术切除机会，放化疗成为治疗晚期胰腺癌的重要手段，吉西他滨单药是目前治疗晚期患者的一线化疗方案，部分文献报道吉西他滨联合埃罗替尼、奥沙利泊等药物较于单药可在一定程度上可以改善患者的总体生存率或1年生存率[22-23]。CONKO 001、RTOG97-4、ESPAC-1等前瞻性研究结果[24-26]证实了化疗在胰腺癌术后辅助治疗中的重要地位，R0切除配合术后的辅助化疗被认为是改善胰腺癌患者预后的最为关键的因素[27]。除化疗外，放疗尤其是三维适形放疗应用于胰腺癌治疗逐渐增多，其配合化疗对于晚期无法切除患者可一定程度上延长患者生存期，但其应用于术后辅助治疗方面仍有争议，近年多项Ⅲ期临床试验，如ESPAC-1[26]、EROTC[28]等表明术后放疗并未明显使患者受益，但亦有学者质疑这些试验的可信度，认为放疗联合化疗仍可改善患者预后，因此，在临床实践中，医师可结合患者一般情况、耐受性等酌情选用。

　　术前放化疗（新辅助）治疗是胰腺癌综合治疗的一大进步，通过该治疗，肿瘤体积可有所缩小，提高了手术切除率，另外也可以评估患者对化疗及放疗方案的敏感性，继而指导术后的辅助治疗。特别值得强调的是，术前的新辅助治疗对于“可能切除”胰腺癌有着重要意义，接受新辅助放化疗的患者其肿瘤体积一般可以缩小，即使肿瘤无明显缩小其与血管之间间隙较未治疗时可变清晰，这样就大大提高了手术切除率，同时也可提高R0切除的几率。M.D.Anderson癌症中心对160例“可能切除”胰腺癌进行回顾性分析，发现通过新辅助治疗，最终有41%患者获得手术切除机会，R0切除率达到了94%，中位生存期达到了40个月，明显高于未手术组（13月）[9]。国内目前尚无相关研究数据，但新辅助治疗对于胰腺癌尤其是“可能切除”胰腺癌的治疗效果明确，有条件单位可积极开展。

　　与其他恶性肿瘤相同，除放化疗外，其他手段亦用于胰腺癌治疗，旨在提高其疗效。I125离子植入、射频、超声聚焦和氩氦刀等，这些治疗往往用于晚期无法手术患者，可一定程度上缓解患者症状，延长生存期，但其有一定并发症，应严格掌握适应症，另外需充分评价患者受益程度，避免不必要的医疗资源浪费。

　　近年来兴起的免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗等为胰腺癌的治疗提供了一种新的思路与曙光[2,30]，虽多处于临床前期研究，但相信通过对胰腺癌发病机制的逐步研究深入，针对其关键基因及调节靶点的干预治疗，可改善胰腺癌的早期诊断及治疗效果。

　　三、           小结

　　提高早期诊断率，规范化手术切除，提高R0切除率，术后辅以以吉西他滨为基础的化放疗是现阶段改善胰腺癌治疗效果最为核心及关键的方法。针对目前存在的热点及有争议的领域开展多中心前瞻性研究可为后续的治疗提供循证医学证据。随着对胰腺癌发病分子机制研究的深入，通过加强多学科协作，相信在征服胰腺癌这一顽固堡垒的征途上会不断进步，以提高诊治水平，改善治疗效果。

　　 参 考 文 献

　　[1]          Jemal A, Siegel R, Ward E, et al.: Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin, 2009,59:225-249.

　　[2]          Hidalgo M: Pancreatic cancer. N Engl J Med, 2010,362:1605-1617.

　　[3]          Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, et al.: National failure to operate on early stage pancreatic cancer. Ann Surg, 2007,246:173-180.

　　[4]          赵玉沛.胰腺癌诊断与治疗的现状与未来.中华肝胆外科杂志，2009，15:321-323.

　　[5]          Larghi A, Verna EC, Lecca PG, et al.: Screening for pancreatic cancer in high-risk individuals: a call for endoscopic ultrasound. Clin Cancer Res, 2009,15:1907-1914.

　　[6]          Gemmel C, Eickhoff A, Helmstadter L, et al.: Pancreatic cancer screening: state of the art. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2009,3:89-96.

　　[7]          张太平，展翰翔，赵玉沛. 如何提高胰腺癌的早期诊断率.中华消化外科杂志，2009，8：251-153.

　　[8]          张太平，展翰翔，赵玉沛. 做好“胰腺癌术前可切除性评估”.中华肝胆外科杂志，2010，16：81-84.

　　[9]          Varadhachary GR, Tamm EP, Abbruzzese JL, et al.: Borderline resectable pancreatic cancer: definitions, management, and role of preoperative therapy. Ann Surg Oncol, 2006,13:1035-1046.

　　[10]        Katz MH, Pisters PW, Evans DB, et al.: Borderline resectable pancreatic cancer: the importance of this emerging stage of disease. J Am Coll Surg, 2008,206:833-846; discussion 846-838.

　　[11]        Raut CP, Tseng JF, Sun CC, et al.: Impact of resection status on pattern of failure and survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg, 2007,246:52-60.

　　[12]        Evans DB, Farnell MB, Lillemoe KD, et al.: Surgical treatment of resectable and borderline resectable pancreas cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol, 2009,16:1736-1744.

　　[13]        Jamieson NB, Foulis AK, Oien KA, et al.: Positive mobilization margins alone do not influence survival following pancreatico-duodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg, 2010,251:1003-1010.

　　[14]        Verbeke CS: Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer--are we there yet? Histopathology, 2008,52:787-796.

　　[15]        Campbell F, Smith RA, Whelan P, et al.: Classification of R1 resections for pancreatic cancer: the prognostic relevance of tumour involvement within 1 mm of a resection margin. Histopathology, 2009,55:277-283.

　　[16]        Farnell MB, Pearson RK, Sarr MG, et al.: A prospective randomized trial comparing standard pancreatoduodenectomy with pancreatoduodenectomy with extended lymphadenectomy in resectable pancreatic head adenocarcinoma. Surgery, 2005,138:618-628; discussion 628-630.

　　[17]        Pedrazzoli S, DiCarlo V, Dionigi R, et al.: Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy Study Group. Ann Surg, 1998,228:508-517.

　　[18]        Riall TS, Cameron JL, Lillemoe KD, et al.: Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma--part 3: update on 5-year survival. J Gastrointest Surg, 2005,9:1191-1204; discussion 1204-1196.

　　[19]        Pawlik TM, Abdalla EK, Barnett CC, et al.: Feasibility of a randomized trial of extended lymphadenectomy for pancreatic cancer. Arch Surg, 2005,140:584-589; discussion 589-591.

　　[20]        Glanemann M, Shi B, Liang F, et al.: Surgical strategies for treatment of malignant pancreatic tumors: extended, standard or local surgery? World J Surg Oncol, 2008,6:123.

　　[21]        Lavu H, Mascaro AA, Grenda DR, et al.: Margin positive pancreaticoduodenectomy is superior to palliative bypass in locally advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. J Gastrointest Surg, 2009,13:1937-1946; discussion 1946-1937.

　　[22]        Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al.: Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol, 2007,25:1960-1966.

　　[23]        Heinemann V, Labianca R, Hinke A, et al.: Increased survival using platinum analog combined with gemcitabine as compared to single-agent gemcitabine in advanced pancreatic cancer: pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD intergroup study and a German multicenter study. Ann Oncol, 2007,18:1652-1659.

　　[24]        Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al.: Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA, 2007,297:267-277.

　　[25]        Regine WF, Winter KA, Abrams RA, et al.: Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial. JAMA, 2008,299:1019-1026.

　　[26]        Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al.: A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med, 2004,350:1200-1210.

　　[27]        Mayo SC, Austin DF, Sheppard BC, et al.: Adjuvant therapy and survival after resection of pancreatic adenocarcinoma: a population-based analysis. Cancer, 2010,116:2932-2940.

　　[28]        Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al.: Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg, 1999,230:776-782.

　　[29]    张太平,赵玉沛.胰腺癌基因治疗和免疫治疗进展.中华肝胆外科杂志,2009,15:484-486.