一诊断
胶质瘤?―
MRI诊断胶质瘤的主要手段!定位诊断，推断肿瘤病理性质；
MRF观测肿瘤血供推测其良恶性程度! 手术计划!避开功能区；
MRA显示肿瘤与血管的关系；
PET可测定肿瘤的代谢!粗略推断肿瘤的级别；海军总医院神经外科王亚明
MRF PET对手术后肿瘤复发和坏死灶做出鉴别诊断；
磁共振波谱分析将肿瘤与炎症和脱髓鞘病变等区分，可以区别不同类型的胶质瘤，进行术前的组织学诊断；
脑磁图可应用于胶质瘤继发癫痫病灶及其周围脑功能区的定位；
手术中皮质脑电图对切除肿瘤和癫痫灶及保护重要功能区有意义。
二 术前常规检查
胶质瘤―血尿便常规,血型,血生化,凝血功能检查,免疫四项，
心电图,胸片等术前常规检查。手术前备血（库血或自体血）
三 手术治疗
手术大骨瓣开颅结合显微外科手术和微侵袭外科手术。微侵袭外科手术损伤小,缺点是难以完成肿瘤的大块切除,将来微侵袭外科在胶质瘤治疗中的主要使命也许不是单纯切除肿瘤,而是与间质放、化疗及生
物治疗相结合,将特定药物或制剂导入到肿瘤局部,结合神经导航技术的发展,手术定向性会更好。大骨瓣开颅结合显微外科在胶质瘤手术中的运用,特别是解剖及功能性神经导航、麻醉苏醒状态下手术、术中肿瘤实时显像技术的发展, 将使手术方式更加精确。
原则--显微手术治疗的目的在于保留神经系统功能情况下尽可能多的切除肿瘤。手术入路,尽可能少地减少神经功能的损伤。
四术中技术
神经内窥镜克服了手术显微镜视角小和放大倍数增加后光度不足的缺点。
神经导航引导下设计手术方案、寻找颅内病灶、切除病灶。提供实时精确定位,有助于分辨肉眼难以分辨的肿瘤边界,利于肿物的全切除及减少正常脑组织的损伤。
显色技术肿瘤切除术将肿瘤细胞和神经细胞与52氨基酮戊酸52Aminolevulinic Acid ,52ALA) 共同培育,利用荧光强度的不同,可以将肿瘤细胞与神经细胞区分开。有两种显色技术,一种是荧光素钠法,利用肿瘤破坏血脑屏障,荧光素漏出不健康的血管壁,应用激光激活荧光素,通过特殊的光栅,可以判断出肿瘤边界;另一种是非荧光素钠途径即52ALA(52氨基酮戊酸) 方法,激活体内荧光原卟啉,这一过程需要亚铁血红素酶生物合成途径酶的参与。多聚乙烯乙二醇( PEG) 包裹的氧化铁微粒子与chlorotoxin 和近红外荧光分子Cy5. 5 耦合后标记胶质瘤细胞,在磁共振和荧光显微镜下,可以清楚显示胶质瘤细胞对微粒子的特异性高密度摄取,这种方法不仅有潜力应用肿瘤术中染色, 还可能将术前MR I影像与病理结果在细胞水平上联系起来。
清醒状态下手术, 利用皮层刺激语言功能测试,手术达到最大范围的肿瘤切除和最小程度的功能损伤。当肿瘤累及皮层功能区或其下方时，还可采用清醒开颅技术，在切除肿瘤过程中根据皮层电刺激和患者表现能准确避开功能区。
磁共振手术单位则可实时监护手术过程，明确手术所及部位，显示肿瘤是否完全切除。
手术切除困难的部位，也应尽可能采用立体定向活检!
五病理学诊断
病理学诊断分子病理学使胶质瘤的诊断提高到了一个崭新水平保证了诊断的精确,还可以估计预后, 分子病理学和肿瘤遗传学方面的进展为胶质瘤的诊断提供了更详尽的信息,有助于临床上对肿瘤的分级和治疗方式的选择,对患者预后评估也有指导意义!
低级别胶质瘤
组织类型与预后的关系预后情况较好的组织类型: ①毛细胞型星形细胞瘤; ②多形性黄色星形细胞瘤; ③室管膜下巨细胞星形细胞瘤; ④神经节胶质瘤; ⑤神经细胞瘤; ⑥少枝胶质细胞瘤( 特别是存在1 p/19 q LOH 的病人) 。
预后不良的组织类型: ①肥胖型星形细胞瘤; ②存在p53 突变的星形细胞瘤; ③增殖指数> 5%的星形细胞瘤。
六放射治疗,
放射治疗 放疗是利用电离辐射的物理作用杀死或抑制肿瘤细胞的生长达到缓解临床症状、延长患者生命的目的。
1) 常规放射治疗(conventional radiotherapy ,CRT) : CRT 因能够在较大范围内对肿瘤进行治疗,不完全依赖于影像对肿瘤侵袭范围的识别,故能有效地克服局部治疗的缺点。但由于全身及局部毒、副反应以及胶质瘤细胞对射线和药物的抗性,这一疗法往往不能达到预期的有效治疗效果,采用放射治疗时由于受正常脑组织放射耐受剂量的限制,CRT 剂量一般不超过55～60 Gy ,这个剂量对于控制高分级脑胶质瘤来说是远远不够。
(2 ) 立体定向放射治疗( stereotactic radiotherapy , SRT) :立体定向放射治疗借助于立体定向装置和影像设备准确定出靶区的空间位置,经计算机优化后,通过γ射线(γ刀) 或高能X射线(X刀) 聚焦照射,使靶区接受较高剂量照射而周围正常组织受照很低。立体定向放疗的优点为治疗定位准确,靶体积外剂量下降迅速,可以单次或分次地给予病灶较高剂量。但是高分级胶质瘤往往呈浸润性生长,其亚临床病变范围远远超出影像学所见的病变范围,单用SRT很难使计划靶体积包括全部临床靶体积。
3) 适形放射治疗:三维适形放射治疗通过使用先进的计算机技术,使肿瘤在获得较高剂量的同时,肿瘤周围正常组织的照射剂量明显降低。通过提高肿瘤的放射剂量,达到增加肿瘤局部控制率的目的,从而减少肿瘤扩散和远处转移的可能,提高生存质量,减少并发症,提高生存率。放射治疗过程中出现脱发、脑水肿等急性反应及神经损伤、内分泌失调等慢性损害亦比常规放射治疗少。不过,局部治疗的一个最大缺陷在于极度依赖于影像对肿瘤侵袭范围的识别,而迄今为至,尚无一种影像设备能完全满足识别肿瘤边界的要求。
4)立体定向引导内放疗及后装治疗。
放射治疗主要进展集中在放射增敏剂的应用和选择,放射剂量、放射野、时间间隔的改进上。大多数胶质瘤对射线不敏感,因此应用增敏剂来提高放射效果,可以提高射线对肿瘤细胞的杀伤作用。放射增敏剂是指电离辐射中能增强生物效应的物质,临床上用于增强射线对肿瘤的杀伤能力, 在肿瘤的放射治疗中具有很大的应用价值。目前常用增敏剂有硝基咪唑类、生物还原剂等。硝基咪唑类药物,如Misonidazole 、SR22508 、RO20328799 等放射增敏剂,可选择性增强缺氧细胞对射线的敏感性,比单纯放疗效果提高30 %～70 % 。对于不能够完全切除的肿瘤及复发的肿瘤应用伽马刀治疗是有效的。有报道说,对于Ⅱ级星形细胞瘤, 伽马刀的局部肿瘤控制率达到70 % ～ 93 %。
低级别胶质瘤的治疗
放疗(RT) 适应证不适合手术的病人: ①肿瘤具有明显的浸润特征; ②具有进展增殖的趋势; ③成年病人。术后病人: ①存在不良预后因素, 如老年病人、KPS 评分<70、影像学肿瘤存在对比增强; ②存在高危险预后因素的病人。放疗时间窗及剂量手术后放疗的时间窗并不影响放疗的效果。放疗剂量: ①50.4 Gy 进行28 次分割; ②54 Gy 进行30 次分割。每次分割的剂量<2.0 Gy。
高级别胶质瘤的治疗治疗原则综合广泛手术切除+ 放疗+ 化疗。
放疗剂量1.8 Gy/ 次×33, 7 周内完成。
七化疗
目前用以治疗脑胶质瘤的化疗药物主要有尼莫司汀(Nimustine ACNU) 、卡莫司汀( bischloro2nit rosourea ,BC2NU) 、洛莫司汀(chlorethyl cyclohexyl nit rosourea ,CCNU) 、甲基苄肼( Procarbazine , PCB) 、甲氨喋呤( methot rexate , MTX) 、环磷酰胺(Cyclophosph2amide ,CYP) ,替尼泊苷(vu2mon ,VM226) 等。常用的方案有PCV 方案( PCB + CCNU + VCR) 、BVM 方案(BCNU + VM226) 等。
1) 系统化疗:化疗是脑胶质瘤治疗的重要辅助治疗方法。传统的全身系统化疗,药物剂量较大,而肿瘤局部药物浓度较低,很易造成严重的肝脏损害及骨髓抑制。往往因为抗肿瘤药物的毒副反应较重而不得不放弃化疗。
2) 超选介入化疗:超选颈内动脉介入化疗是应用微导管技术,在眼动脉远心端,持续灌注有效化疗药物。它在一定程度上减少药物在非肿瘤区聚集,克服了系统化疗药物剂量较大、肿瘤局部药物浓度低,毒副反应较重的不足。但由于动脉内选择化疗药物浓度高,而靶血管的选择不可能只达到理想的纯肿瘤区灌注, 因而药物对血管支配的正常脑组织损害较严重。此外,方法复杂、费用高也是超选化疗的不足之处。
3) 瘤腔内化疗技术:通过将化疗药物直接注入瘤内或肿瘤切除后残腔内的方法。瘤内化疗的优点: ①瘤内局部化疗药物浓度高; ②药物与肿瘤接触时间久; ③不受药物水溶性、脂溶性及血脑屏障的影响; ④全身不良反应小等。化疗药物的缓释技术,尤其是多聚体缓释剂能使药物缓慢、恒速、持续地释放,使瘤内化疗的效果更好。化疗适应证及方案适应证: ①临床或影像学证实进展的LGG ( 存在细胞增殖活跃, 并有间变的可能) ; ② 术后复发的LGG。
化疗方案包括TMZ 方案、PCV 方案、AVM 方案和TMZ12 个疗程化疗方案。其中TMZ 方案需要: ① 动态MRI 观察示肿瘤明显缩小; ②病人一般状况逐步得到改善; ③病人神经功能得到明显改善; ④治疗过程中皮质类固醇的需要量减少。在完成6 个疗程的治疗后, 病人能够很好的耐受, 并且至少符合以上四条标准之一者可以在接受6 个疗程的化疗后, 达到12 个疗程的最长治疗。
八放、化疗联合治疗方案
TMZ+ 放疗: ①放疗计划: 放射剂量1.8Gy/次, 5 d/ 周, 连续6 周。②化疗计划: 与放疗同时应用TMZ75 mg/(m2・d) , 7 d/ 周, 在放疗完成后间断4 周, 病人再次接受6 个周期的辅助性TMZ 治疗, 即连续服药5 d后间隔28 d 的标准治疗方案, 开始剂量为150 mg/m2, 第二个疗程为200 mg/m2。
PCV+ 放疗: ①放疗计划: 1.8 Gy/ 次×33, 首先进行, 7 周内完成。PCV 化疗: CCNU 110 mg/m2, Procarbazine 60 mg/m2, Vincristine 1.4 mg/m2, 从第10周开始, 连续6 个疗程。②PCV 化疗: CCNU130mg/m2, Procarbazine 75 mg/m2, Vincristine 1.4 mg/m2, 先进行4个疗程。放疗计划: 1.8 Gy/ 次×33, 从第28 周开始。
九 老年( 65 岁以上) 病人治疗
对于KPS> 60 分并且能够耐受手术的病人应该首先考虑行肿瘤切除术, 然后再考虑辅助放疗和化疗。
放疗: 对于不能耐受手术的、经临床或组织活检证实的老年HGG 病人可采取放疗。放疗方案: ①总量40 Gy, 15 次分割, 3 周完成; ②总量34 Gy, 10 次分割, 2 周完成。
化疗:避免使用骨髓抑制作用强的化疗药物, 目前以TMZ 方案最合适。
十 光动力治疗
光动力治疗脑胶质瘤的基本原理是:机体在接受光敏剂一定时间后,光敏剂可通过被肿瘤破坏的血脑屏障,以相对较高浓度存留在脑肿瘤组织内,此时以特定波长的光(激光) 照射肿瘤部位,光敏剂发生光化学反应,在有氧情况下,产生化学性质非常活泼的单态氧和(或) 某些自由基,与肿瘤组织和细胞内的多种生物大分子发生作用,引起功能障碍和结构损伤,最终导致肿瘤组织消亡。有研究表明,光动力学治疗能明显激发宿主对肿瘤细胞的抗肿瘤免疫反应,可激发一系列免疫因子的产生和淋巴细胞在肿瘤中的浸润,具有明确的肿瘤疫苗效果。
十一 基因治疗
基因治疗是指以临床治疗和基础研究为目的、通过载体介导方法将外源性遗传物质转移到人体靶细胞, 并使其表达的一系列细胞与分子生物学技术和方法。常用的转移基因有以下四类: ①化疗药物敏感基因; ②肿瘤抑制基因; ③ 自杀基因; ④刺激机体产生抗肿瘤免疫的基因。Ⅲ期临床研究个别报道令人兴奋,但总体效果并不满意,其主要原因可能与逆转录病毒在体内转染胶质瘤细胞的转染率低有关。
十二 免疫治疗
免疫治疗是目前胶质瘤治疗研究的又一新热点,其中尤以细胞疫苗的研究为甚。细胞疫苗相对于蛋白质、分子水平的疫苗来说,有以下优点: ①制备简单; ②包含有多种T 细胞表位,可保证免疫的全面性及强效性; ③符合异质性肿瘤个体化治疗方案。胶质瘤中以树突状细胞( dendritic cells , DCs) 为基础的细胞疫苗研究较多。实验研究表明DCs 具有能够引起潜在的抗肿瘤细胞毒性免疫反应。DCs 是迄今为止所知的最强大的体内抗原提呈细胞(antigen presenting cells , APCs) ,其抗原提呈能力可为其他提呈细胞的数百倍,能有效刺激静息的T 细胞诱发初次免疫应答,其在T 细胞对肿瘤抗原的识别过程中起着重要的作用。
十 其他仍处于试验中的治疗方法
聚合体薄片局部转运药物的应用;
靶向治疗( Target therepy) ;
免疫治疗;
立体定向放疗;
DNA 修复抑制剂的应用;
放疗增效剂的应用。
特殊的治疗如光敏疗法、硼中子捕获治疗、热疗等。局部化疗、间质内放疗、局部免疫治疗、微包囊技术在神经肿瘤治疗中的应用、神经干细胞技术、对流增强的药物释放技术等特殊的治疗,只能在有条件的医疗机构和选择性的患者使用。