-
- 精彩推荐
换一换
马兜铃酸肾病并发膀胱癌15例分析
陈海戈上海仁济医院泌尿科陈海戈
摘要 目的：探讨马兜铃酸肾病并发膀胱癌的临床特点及诊治方法。
方法：收集15例符合ANN诊断标准的膀胱癌患者，分析其服用含马兜铃酸的情况，肿瘤的病理特点。结果：结果15例患者服用含AA中药时间为（2.89+1.92）年，AAN至肿瘤发生时间（2.81+2.4）年，其中5例服用甘露消毒丸，3例服用龙胆泻肝丸，5例服用排石汤，2例服用含AA的减肥药。15例患者中男性6例，女性9例，年龄35～68岁，平均52岁，患者术前均有明确AAN病史。15例患者均行TURBT术，7例单发肿块，8例多发肿块，术后病理结果11例为低级别尿路上皮癌，4例为高级别尿路上皮癌，12例为Ta期，3例为T1期。术后随访8-96个月，平均49个月，6例复发，3例因肾移植肾功能减退恢复血液透析后死于脑梗塞，其他患者存活至今。结论：马兜铃酸肾病患者出现血尿、尿道出血、或膀胱刺激症状时，应警惕合并膀胱癌的可能。长期大量服用含马兜铃酸药物而未发生马兜铃酸肾病的人群，也要预防膀胱癌的发生。
关键词：马兜铃酸；膀胱癌；预防
Abstract objective: To discuss the clinical characteristics and treatment of bladder cancer with aristolochic acid nephropathy. Method：A total of 15 bladder cancer with AAN was enrolled in the study. The patients’ medical history of aristolochic acid herbal and clinicopathological charateristics were respectively reviewed. Results：The mean course of treatment with chinese herbal medicine containing AA （2.89+1.92）years. The mean interval from AA treatment to the final diagnosis of bladder cancer（2.81+2.4）years. Of the 17 cases, five took Gan Lu Xaio Du pills, three took Long Dan Xie Gan pills, 5 took Pai Shi Tang, two took diet pills containing AA. Of the 15 patients, (6 males and 9 females, aged from35 to 67 with an average of 51) were found to have bladder cancer with AAN. All the 15 patients received TURBT. 7 cases were unifocal, 8 cases were mutlifocal. 11 cases were low grade, 4 cases were high grade. 12 cases were Ta，3 cases were T1. The mean period of follow-up was 49 months (range 8-96months). Six cases recured, two patient finally died of cerebral embolism after receiving renal transplantation, 12 pateints suvvive. Conclusions The symptoms of hematuria urethral hemorrrage or irritation sign of bladder are signs of developing bladder cancer for patients with AAN. It is necessary to prevent occurrence of bladder cancer for patients who receive large doses of drugs containing AA without the occurrence of AAN.
Keywords aristolochic acid; bladder cancer; prevetion
近年来，对含马兜铃酸（aristolochic acid,AA）成分的中草药所致的肾功能损害-马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）已有不少研究报道。目前研究显示，AA不仅有明显的肾毒性，而且还有明显的致癌作用，特别容易引起尿路上皮恶性肿瘤。1994年比利时学者Cosyns等[1]首次报道服用含马兜铃酸的中草药导致AAN伴发泌尿系肿瘤。国外以肾盂-输尿管多见，马兜铃酸肾病伴发膀胱癌在临床上比较少见。本研究旨在了解服用含AA中草药导致AAN并发膀胱癌的临床病理特点及诊治。
资料与方法
1.1一般资料
2004年1月-2012年12月ANN并发膀胱癌患者15例。其中男性6例，女性9例，年龄35～68岁，平均52岁。15例患者经实验室常规、生化及B超等影像学检查，证实为肾功能损害，经肾穿刺病理报告均提示AAN。出现肾功能损害后肿瘤的首发症状表现为：12例患者因无痛性肉眼血尿就诊，1例腰痛不适，2例因膀胱刺激症状就诊。15例患者术前均行膀胱镜检查证实膀胱占位。
1.2治疗方法
所有患者均行TURBT术，术后定期膀胱灌注化疗。
结果
2.1服用中药情况 15例患者均有服用含AA中药史。其中5例服用甘露消毒丸，0.6-7年，平均3.23年；3例服用龙胆泻肝丸，1-6年，平均3.41年；5例服用排石汤，2-8年，平均5.4年，2例服用含AA的减肥药，0.7-2年，平均1.35年。
2.2 膀胱癌的类型及病理特点 15例患者中7例单发肿块，8例多发肿块，术中所见的肿块呈地毯式生长且膀胱容量小，术后病理结果显示：11例为低级别尿路上皮癌，4例为高级别尿路上皮癌。12例为Ta期，3例为T1期。15例患者术后随访8-96个月，平均49个月，6例复发，3例因肾移植肾功能减退恢复血液透析后死于脑梗塞，其他患者存活至今。
讨论
马兜铃酸是（aristolochic acid,AA）是马兜铃科植物所含的共同成分，属硝基菲类衍生物。中草药中以马兜铃、关木通、广防己、厚朴、青木香和天仙藤等AA的含量较高。中成药中以甘露消毒丸、龙胆泻肝丸、排石颗粒、排石汤、当归四逆汤、冠心苏合丸等含量较高。研究显示AA不仅有明显的肾脏毒性，还具有致突变和致癌作用，长期服用可显著增加肿瘤的发病风险，尤其是泌尿道上皮癌[2]。AA引起肾损伤的主要机制是慢性进行性肾间质纤维化[3]。在我国20世纪60年代就报道了 2例因服用大剂量木通导致急性肾功能衰竭的病例， 尽管此后也有相关的个案报道，但未引起重视。90 年代以来，国外学者发现服用某些含有AA的中草药后， 可导致快速进展的肾间质纤维化进而引起肾功能衰竭， 才引起国内外学者的广泛重视[4]。
长期服用含AA药物可并发如膀胱、肾盂及输管的移行上皮细胞癌，但其致癌机制尚未完全阐。2000年Nortier等[5]在39例AAN进入终末期肾衰的患者行预防性肾输尿管切除术，切除标本中发现18例患者有尿路上皮细胞癌， 其中1例为膀胱乳头状癌，17例为肾盂输尿管上皮癌， 其余患者中19例有程度不等的不典型增生， 只有2例患者未见异常； 并发现患者服用草药的积聚量低的肿瘤发病率低， 积聚量高的肿瘤发病率高， 同时在所有 39例患者的组织中均检出AA与DNA的加合物。此后该作者又报道了肾功能损害不严重者也可发生肿瘤[6]。国内陈文等[7]2004年报道4例AAN患者伴发泌尿系统肿瘤， 其中膀胱乳头状移行细胞癌3例，肾盂移行细胞癌1例，其2例表现为无痛肉眼血尿，2例为镜下血尿。2003年高艳丽等[8]用关木通浸膏水溶液灌注大鼠， 初始剂量相当于AA20mg/(kg.d)， 连续5天，后予AA15mg/(kg.d)， 隔周给药直至15周。给药后8周，膀胱开始出现移行上皮增生、非典型增生及移行细胞癌，至16周时全部大鼠均发生移细胞癌。 国外以肾盂-输尿管为多[9] ，国内则以膀胱为好发部位。这些差异是否与药物剂型、种族差异性有关，有待进一步研究。本文研究发现AAN伴发膀胱癌，并未合并肾盂癌及输尿管癌。15例患者术后随访8-96个月，平均49个月，6例复发，3例因肾移植肾功能减退恢复血液透析后死于脑梗塞，其他患者存活至今。
目前国内外的研究结果显示AA的致癌机制是AA在体内形成 AA-DNA 加合物， 后通过AA-DNA加合物使原癌基因 ras基因发生A-T颠换突变而活化， 以及抑癌基因P53基因突变失去正常功能，从而引起促增殖信号的增强和细胞分
化的异常，进而导致肿瘤的发生[10-12]。
综上所述，长期服用AA的中草药引起的 AAN 容易增加尿路上皮癌的风险需密切随访患者尿常规、肾功能并进行肿瘤学方面的筛查，AAN患者出现血尿、尿道出血、或膀胱刺激症状时，应警惕合并膀胱癌的可能。对于含AA的药物，应在中医药理论的指导下，遵循中医“辩证施治”和“中病即止”的原则，严格按照适应症规范合理地使用，避免大剂量、长疗程服用, 并在服药期间密切随访肾功能和尿常规。
参考文献
1. Cosyns JP, Jadoul M, Squifflet JP, et al. Urothelial malignancy in nephropathy due to Chinese herbs. Lancet. 1994;344(8916):188.2.Stefanovic V, Radovanovic Z. Balkan endemic nephropathy and associated urothelial cancer. Nat Clin Pract Urol. 2008;5(2):105-12.
3.Zhu S, Liu J, Chen L, et al. Chemopreventive effect of five drugs on renal interstitial fibrosis induced by an aristolochic acid-containing Chinese herb in rats. Am J Nephrol. 2005;25(1):23-94. Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet. 1993;341(8842):387-91.5. Nortier JL, Martinez MC, Schmeiser HH, et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi) N Engl J Med. 2000;342(23):1686-92.6. Nortier JL, Schmeiser HH, Muniz Martinez MC, et al. Invasive urothelial carcinoma after exposure to Chinese herbal medicine containing aristolochic acid may occur without severe renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(2):426-8.7. 陈文, 谌贻璞, 李安. 慢性马兜铃酸肾病伴发泌尿系统肿瘤.中华肾脏病杂志. 2004; 20(1): 15-178. 高艳丽, 邹万忠，董鸿瑞，等。关木通对大鼠致癌性的实验研究. 中华肾脏病杂志. 2004; 19(4): 250-2539. Cosyns JP. Aristolochic acid and 'Chinese herbs nephropathy': a review of the evidence to date. Drug Saf. 2003;26(1):33-48.10.Arlt VM, Wiessler M, Schmeiser HH. Using polymerase arrest to detect DNA binding specificity of aristolochic acid in the mouse H-ras gene. Carcinogenesis. 2000 ;21(2):235-42.11. Arlt VM, Schmeiser HH, Pfeifer GP. Sequence-specific detection of aristolochic acid-DNA adducts in the human p53 gene by terminal transferase-dependent PCR. Carcinogenesis. 2001;22(1):133-40.12. Lord GM, Hollstein M, Arlt VM, et al. DNA adducts and p53 mutations in a patient with aristolochic acid-associated nephropathy. Am J Kidney Dis. 2004;43(4):e11-7.
