间充质干细胞与卵巢早衰海军总医院辅助生殖医学中心王蔼明

　　 卵巢早衰( premature ovarian failure，POF) 是指女性40 岁前以闭经、不育、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病，平均发病年龄23.3 岁，是妇科内分泌领域的常见病，我国发病率达3%。POF 可致女性生育能力丧失，增加患骨质疏松、脂代谢紊乱和心血管疾病的风险。生育期提早闭经，会增加女性心理负担，降低婚姻生活质量，从而产生一系列严重的心理和社会问题。

　　      MSCs 治疗优势及其应用干细胞是一类具有自我复制和多向分化潜能的早期未分化细胞，根据其来源不同分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞是从囊胚的内细胞团中分离出来的细胞，能够无限自我更新，可分化为内、中、外3 个胚层的各种细胞、组织。胚胎干细胞研究因来源困难、本身具有致瘤性、免疫排斥及伦理等问题限制了其在临床的应用。成体干细胞是存在于胎儿、儿童和成人组织中的多能干细胞的统称。1966 年Friedenstein 等首先从骨髓中发现MSCs，是来源于中胚层成体干细胞，广泛存在于全身结缔组织和器官间质中。MSCs 在体外长期培养的过程中始终保持多向分化潜能，而且易于分离、培养、扩增及外源基因的导入和表达，免疫原性弱，具有强大的迁移能力。其分泌的多种细胞因子具有调节免疫、支持造血的特性，对于修复组织缺陷或损伤有独特的优势，遗传背景稳定，且不受胚胎干细胞研究中遇到的伦理问题限制。骨髓间充质干细胞( bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs) 是存在于骨髓微环境中的一种成体干细胞，来源于发育早期的中胚层，是具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞。动物实验及临床研究证实，BMSCs 可促进损伤组织结构及功能的修复，用于治疗脑、脊髓、心肌、皮肤及颌面部等多种损伤性疾病，临床已取得满意疗效。但成人BMSCs 存在病毒高度污染的可能和潜在的致瘤性，随着年龄增长其细胞数量和扩增、分化能力呈明显下降趋势，且供者BMSCs 采集须行骨髓穿刺术，因患者易感染、体质较弱等因素限制了自体BMSCs 移植的应用。

　　脐带间充质干细胞( umbilical cord mesenchymal stem cells，UCMSCs) 的研究是传统BMSCs 的新生力量，UCMSCs多数生物学特征与BMSCs 相似，但其增殖能力、CFU-F 频率、CD106、HLA-Ⅰ表达和神经诱导分化能力等优于BMSCs。同时脐带来源广泛，便于取材，对供者无不利影响，不影响脐带造血干细胞的保存，无道德伦理限制，且其干细胞输注相关的病毒和病原微生物感染率远低于BMSCs 移植，是一类免疫缺陷细胞，不需经过严格配对，异体移植无免疫排斥反应或反应较弱，适于不同个体之间移植且易于转染外源基因。目前已用于治疗神经退行性疾病帕金森综合症、肺纤维化修复、类风湿、肾损伤、大肠炎、改善肝硬化后肝功能、抑制乳腺癌等领域以及作为基因治疗载体细胞。因此，作为一种新型种子细胞，UCMSCs 的应用具有更广阔的前景。

　　MSCs 移植修复损伤卵巢组织的机制可能为: 1、MSCs 移植后，在特定的微环境诱导下可分化为受损组织的细胞，部分补偿或替代其功能; 2、MSCs 能分泌多种细胞因子，例如VEGF，HGF， IGF-I，TGF-β 和GM-CSF 等，通过旁分泌途径参与颗粒细胞生长和凋亡调节过程。在体外和体内都能抑制靶细胞凋亡，修复受损组织细胞。3、 MSCs 分化成卵巢组织细胞后，可能分泌激素，调控体内激素水平。4、MSCs 中可能还存在有生殖干细胞，分化发育成各级卵泡，促进损伤卵巢功能的修复，MSCs 可分泌多种细胞外基质，也有助于损伤卵巢的恢复。

　　已有临床前研究显示，MSCs 对卵巢早衰具有一定治疗作用，但缺乏系统、完善的大样本临床前研究证实其安全性和有效性，而且目前国内研究局限于初步的动物实验。各种MSCs 抑制颗粒细胞凋亡和干细胞在动物体内迁移分布等方面的机制尚需进一步完善; MSCs 向生殖细胞分化的潜能、细胞最佳移植方式、移植部位与数量、移植时间窗、移植后干细胞在体内的归巢、转归及对卵巢损伤修复的作用评价指标等均需要进一步的探索研究。MSCs 有望彻底治愈POF，也开拓了化疗后POF 治疗的新方向，具有可观的临床应用前景。