迟贞旎　综述　洪　洁　审校
(上海交通大学医学院瑞金医院内分泌代谢病科　上海市内分泌代谢病临床医学中心　上海市内分泌代谢病研究所,上海 200025)

　　      多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种异质性的内分泌紊乱性疾病,也是导致妇女月经紊乱最常见的原因,其病理机制尚未阐明。据保守估计,生育期妇女PCOS的发病率为4%~7%[1]。PCOS的主要特征为慢性无排卵、胰岛素抵抗和雄激素过多引起的多样化的临床和生化表现,但很少有患者表现所有的症状和体征。因此,自1935年Stein和Leventhal首先报道该病以来,一直没有统一的PCOS诊断标准。目前较为多数人接受的是2003年欧洲人类生殖与胚胎学会和美国生殖医学会(ESHRE/ASRM)建议的诊断标准,即少或无排卵、高雄激素血症、多囊卵巢(其中符合2条即可),并排除其他代谢异常[2]。流行病学调查证实,PCOS患者发生2型糖尿病、高血压、缺血性心脏病、心肌梗死、高脂血症、子宫内膜癌的风险明显增加。故治疗PCOS首先应纠正月经失调,建立排卵性周期,处理雄激素过多引起的症状;而长远目标是减少发展为上述远期性代谢并发症的危险因素。与欧美患者相比,东亚PCOS患者的临床表现有所不同,其肥胖、多毛、男性化等的发生率显著低于欧美患者,而月经异常和不孕的发生率较高,卵巢肿大和雄激素水平升高的程度较轻。因此,具体的治疗方案应针对患者的年龄和病情特点而定,逐级采用一般治疗、药物治疗和手术治疗。本文将近几年PCOS的主要治疗方法综述如下。荆州市第一人民医院内分泌科吴红艳
1　心理治疗
     PCOS患者自青春期起即发生月经不调、肥胖、多毛等生理改变,对自我形象有很大影响,部分患者
花费较多的费用却得不到合理、有效的治疗,会发生严重的心境障碍,且缺乏自信。同时,精神上的压力
会影响大脑皮层,引起下丘脑―垂体―卵巢轴的改变,进一步加重原有的病情,但这方面的问题往往被
忽略。医务工作者应及时了解PCOS对患者心理的影响,并根据患者的需要提供必要的支持,给予患者
耐心、细致的心理辅导,以取得患者信任,使其积极配合治疗。

　　2　生活方式的干预

　　      有60%~70%的PCOS患者伴有肥胖症。肥胖的原因多为雄激素过多、胰岛素抵抗及高胰岛素血 症,肥胖同时亦可引起并加剧胰岛素抵抗和内分泌 代谢紊乱。因此,对肥胖的PCOS患者进行生活干 预,提倡低热量饮食及加强运动减肥法对其病情的 控制是十分必要的。亚洲人标准体质量的简便计算 方法为:体质量(kg)=身高(cm)-105(cm)。患者 体质量下降7%~15%,即可改善胰岛素抵抗,使雄 激素水平下降,黄体生成素( luteinizing hormone, LH) /卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH) 比值正常,部分患者还可恢复月经及排卵;亦有报道 体质量下降后可自然妊娠。一项关于肥胖的研究[3] 表明,肥胖患者刻意地减轻体质量能显著改善代谢 异常,降低糖尿病、高血压及高脂血症的发病率,提 高生活质量。故减肥可作为PCOS患者最有效的一 线治疗方法,能显著提高患者治疗的反应性,值得大 力推广[4]。

　　3　抗雄激素治疗 

　　3.1       联合型口服避孕药　联合型口服避孕药具有 很强的抗雄性激素作用[5],同时又具有很强的孕激 素作用,可抑制垂体分泌促性腺激素,特别是LH的 分泌,增加肝脏合成的性激素结合蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG),并可抑制5α-还原酶的活 性,降低游离睾酮浓度,调整月经周期,可用于生育 年龄要求避孕的患者。目前常用药有去氧孕烯炔雌 醇和炔雌醇环丙孕酮。去氧孕烯炔雌醇片(每片含 30 mg炔雌醇和150 mg去氧孕烯),从月经周期第 1天开始,每日1片,连续服用21天。炔雌醇环丙孕 酮片(每片含2 mg醋酸环丙孕酮和35μg炔雌醇), 从月经周期第5天开始,每日1片,连续服用21天。 联合型口服避孕药短期疗效不明显,连续治疗6~12 个月可有较好的疗效。 

　　3.2       螺内酯(spironolactone, SPA)　SPA是一种醛 固酮与雄激素受体的拮抗剂,除利尿作用外,还具有 明显的抗雄激素活性[6]。SPA能使睾酮生成减少及 清除率增加,降低循环中的睾酮和雄烯二酮水平,与 口服避孕药或地塞米松联合应用效果较理想。口服 75~200 mg/d, 2~6个月后明显显效;也可在月经周 期第5~21天口服40 mg/d,可使患者血LH及睾酮 下降,出现排卵。一项前瞻性临床试验[7]证实了 SPA在抗雄激素方面的有效性,长期使用对于脂质 运输及糖代谢没有明显的不良反应,超重及肥胖的 PCOS患者在用药期间若能同时配合生活方式的调 整,则更可对糖脂代谢产生积极的影响。但SPA大 剂量长期治疗可引起月经过多。

　　3.3        促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin re- leasing hormone agonis,t GnRH-a)　GnRH-a通过垂体 脱敏和下调GnRH受体作用,达到促性腺激素短暂 低下的状态,抑制卵巢的雄激素生成,对治疗卵巢性 的高雄激素血症尤其有效。皮下注射或喷鼻,每日 1次,每次500~1 000μg,或应用长效制剂3. 75 mg, 每月1次。连续治疗3~6个月,可促使垂体产生内 源性的类似正常排卵前的LH峰和FSH峰,促发排 卵。长期应用需配伍性激素反向添加治疗,以避免 低雌激素的不良作用,但用药复杂,费用较高。

　　3.4       醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA)　CPA 是17α羟孕酮衍生物,是一种强效孕激素,抗雄激素 作用较突出。CPA能与睾酮竞争雄激素受体,增强 肝酶活性,加速睾酮的清除,降低LH水平,逐渐使 LH/FSH比值恢复正常,减少卵巢性雄激素的产生, 还可增加SHBG的浓度,从而减少游离睾酮。大剂 量使用时可引起闭经、不规则阴道出血、乏力、性欲 减退及胃肠道反应,故目前常使用中低剂量,并与雌 激素联用。常用方法为逆序贯疗法,即于月经周期 第5~14天,口服CPA12. 5~50mg/d,同时于月经周 期的第5~24天,服用乙炔雌二醇35~50 mg/d或戊 酸雌二醇1 mg/d或结合雌激素片0. 625 mg/d;此 外,还可使用长效注射剂型CPA,每月肌肉注射 300 mg。用药期间应定期监测患者肝、肾功能。

　　3.5       氟硝丁酰胺　氟硝丁酰胺为非甾体抗雄激素 制剂,直接阻断雄激素受体而不影响雌激素、孕激素 和糖皮质激素水平。Ajossa等[8]报道,氟硝丁酰胺 能降低硫酸脱氢表雄酮水平和提高子宫灌注,有助 于生育能力的恢复。口服250 mg,每日2次,但有导 致男婴畸形的潜在危险,故治疗期间应注意避孕。 

　　3.6       非那雄胺　非那雄胺为5-α还原酶抑制剂,阻 断睾酮向二氢睾酮转化,不影响其他激素水平。常 用剂量为5 mg/d,可有效抑制多毛,不良反应小,但 需与口服避孕药同时使用,以避免引起意外妊娠男性胎儿的女性化。

　　3.7  地塞米松　地塞米松用于治疗肾上腺性高雄 激素血症,应从小剂量(0. 25 mg/d)开始,最大剂量 为0. 5 mg/d,每晚临睡前口服,期间注意监测血皮质 醇水平。 

　　4　降低胰岛素抵抗

　　4.1　二甲双胍　

　　      二甲双胍通过降低葡萄糖异生,减 少肝脏葡萄糖生成,促进糖代谢恢复平衡,提高机体 对胰岛素的敏感性,抑制高胰岛素血症,减少多胎妊 娠和卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的发生[9]。妊娠期二甲双胍能降低 流产风险,减少妊娠期糖尿病的发生,是目前应用最 广的治疗PCOS的药物之一[10]。口服850 mg,每日 2次,或500 mg,每日3次,疗程6个月,对脂质有一 定的作用,可有效改善PCOS患者的胰岛素抵抗,减 少血清游离睾酮,提高SHBG水平,恢复规律月经, 引起自发排卵,尤其对治疗前胰岛素抵抗严重而月 经紊乱较轻的患者疗效较佳。Lord等[11]研究表明, 二甲双胍在临床上没有显著减少内脏脂肪的作用, 可以作为一种辅助性的药物帮助PCOS患者调整生 活方式,但它不是一种减肥药,无法取代减肥的作 用。二甲双胍应用前,应给患者作口服葡萄糖耐量 试验及胰岛素释放试验,了解患者的全面情况。通 常患者只有轻微的胃肠道不适,较少引起乳酸性酸 中毒、肾功能不全、心力衰竭等。但若出现上述并发症,应立即中止治疗。

　　4.2       胰岛素增敏剂　

　　       由于胰岛素抵抗及高胰岛素 血症被认为是PCOS重要的发病因素,胰岛素增敏剂 越来越多地用于PCOS的治疗。无论使用何种胰岛 素增敏剂,胰岛素增敏疗法都可降低血清雄激素及 促性腺激素水平,改善血脂、凝血酶原因子、纤溶酶 原激活物抑制剂Ⅰ浓度,同时也可减少多毛和痤疮 的发生,恢复规律月经,改善排卵及生育功能[12]。使 用胰岛素增敏剂,不仅可减轻机体胰岛素抵抗,而且 可明显改善排卵和受孕功能;但其蕴涵的意义可能 更大,因为增进机体组织细胞的敏感性和稳定性,比 单纯促排卵要重要得多。以往大多数的临床研究都 用曲格列酮来评价噻唑烷二酮类药物的疗效。一项 包括305例肥胖型PCOS患者的大规模双盲对照试 验[13]证明了肥胖型PCOS患者在使用曲格列酮治疗 后,胰岛素抵抗、糖耐量和高雄激素血症均得到改 善,同时其在促排卵方面也有积极的作用;虽然妊娠 率并没有作为试验的评价指标,但曲格列酮治疗组 的妊娠率(18% )还是较对照组(4% )高。但由于曲 格列酮存在严重的不良反应,可导致肝功能损害,现 已停用。罗格列酮和吡格列酮对于PCOS也有一定 疗效。研究[14]显示,用罗格列酮(4 mg/d)治疗12 周,可有效促进胰岛素抵抗的PCOS患者排卵,并剂 量依赖性地改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症,且有 排卵患者的血胰岛素及睾酮水平低于无排卵患者。 将罗格列酮应用在氯米芬抵抗的患者中,通过降低 卵巢胰岛素样生长因子-1的生物利用率,改善卵巢 内高雄激素内环境,可作为一种有效的方法来治疗 PCOS患者的胰岛素抵抗,增加激素的敏感性。罗格 列酮与氯米芬联用和单一氯米芬治疗的规律月经恢 复率分别为72%和48%[15]。吡格列酮则通过增强 胰岛素敏感性来提高胰岛素抵抗多囊卵巢颗粒细胞 对FSH的反应性。使用吡格列酮30mg/d治疗2~6 个月后, PCOS患者的胰岛素、葡萄糖、胰岛素抵抗、 胰岛素分泌和硫酸脱氢表雄酮水平降低,而高密度 脂蛋白、胆固醇和SHBG水平升高,月经恢复正 常[16]。临床上大量应用罗格列酮和吡格列酮后,未 见其对肝脏有严重毒害作用;但仍应按规定应用这 类药物,并观察肝酶谱变化,若超过正常上限2. 5倍 即应停用。 

　　4.3　生长抑素类似物　

　　       生长抑素是一种下丘脑内 源性14氨基酸肽,不仅能抑制LH对GnRH的反应 性,还能减少脑下垂体生长激素的释放,抑制胰岛素 的释放。奥曲肽是由人工合成的模拟生长抑素作用 的一类治疗PCOS的新型药物,能降低高胰岛素血症 患者LH、生长激素、胰岛素水平,使SHBG水平升高, 并恢复其糖耐量试验中胰岛素的正常反应。卵巢中 存在生长抑素受体,因此奥曲肽可在卵巢直接发挥 作用,促进排卵。Gambineri等[17]通过研究证实,奥 曲肽应用于低热量饮食、腹型肥胖的PCOS患者,可 有效改善高雄激素血症及胰岛素-胰岛素样生长因 子-1系统,恢复排卵性月经周期。 

　　4.3       赖诺普利　

　　       赖诺普利属血管紧张素转换酶抑 制剂,与调节卵巢内肾素-血管紧张素系统功能相 关,可加强餐后胰岛素敏感性,降低血糖[18]。口服 10 mg/d,连用4周,可明显降低血清游离睾酮浓度, 而不影响SHBG水平。 

　　4.5　α-糖苷酶抑制剂　

　　       阿卡波糖150~300 mg/d, 连用3个月,通过抑制小肠内α-葡萄糖苷酶活性, 延缓小肠对葡萄糖的吸收,降低餐后血糖和平均血 糖,改善PCOS患者高雄激素血症、高胰岛素血症和 胰岛素抵抗,促进月经恢复。 

　　4.6　β-内啡肽受体抑制剂　β-内啡肽受体抑制 剂包括纳洛酮和纳曲酮,能改善胰岛素抵抗,但其具 体效果及安全性有待进一步研究。 

　　5　药物调节排卵治疗

　　 5.1　氯米芬　

　　       氯米芬是PCOS患者促排卵的首选药,为非甾体类抗雌激素药物,作用于下丘脑―垂 体―卵巢水平,竞争性与雌激素受体结合,阻断内源 性雌激素的负反馈作用,增加促性腺激素释放激素 释放,促进排卵和卵巢甾体激素生成。氯米芬于月 经周期的第5~9天口服, 50~150 mg/d,一般连用 3~6个周期,超声监测排卵。研究[19]显示, 75%的不 孕PCOS患者通过氯米芬治疗后有排卵;但尽管排卵 率很高,妊娠率却只有30%~70%,而自然流产率高 达10%~30%。大剂量应用氯米芬时应注意OHSS 的发生。氯米芬用到最大剂量(150 mg/d)仍无法排 卵的患者,可认为是氯米芬抵抗,可根据具体情况联 合用药。如黄体功能不全者,可加用绒毛膜促性腺 激素;肾上腺高雄激素血症者,可加用地塞米松;胰 岛素抵抗和高胰岛素血症者,可加用罗格列酮。二 甲双胍可增强卵巢对氯米芬的反应性,临床上常常 将这两种药物联合应用以提高妊娠率。但Moll 等[20-21]研究表明,氯米芬与二甲双胍合用或氯米芬 单用,在疗效方面无显著差异,且鉴于二甲双胍的不 良反应发生率较高,因此并不提倡。 

　　5.2       促性腺激素(gonadotropin, Gn)　

　　        对于抗氯米 芬的PCOS患者,促性腺激素是常用的促排卵药物, 包括FSH及绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotrophin, hMG)等。FSH一直被认为在诱导排 卵中起着关键作用,无论是在无排卵不孕妇女中或 是在有排卵但低生育力的妇女中,都显示了较高的 诱导排卵能力[22]。hMG等其他促性腺激素含FSH 和LH,易导致多个卵泡发育,增加了OHSS的发生风 险,因此单用FSH促进卵泡发育更符合生理情况。 从尿中纯化提取(urinary FSH, u-FSH)或在体外重组 (recombinantFSH, r-FSH)的各种含FSH的产品近年 来逐渐成为研究的重点,用药方案亦不断改进。无 论是高纯度u-FSH还是r-FSH,对氯米芬抵抗的 PCOS患者或原发性不孕症患者进行诱导排卵都是安 全有效的。一般推荐使用低剂量递减方案,初剂肌 注150 U/d,通过B超监测和血清雌二醇结果调整药 物剂量,每2~3天递减35~40 U,能显著降低多胎 妊娠和OHSS的发生率,其周期妊娠率与递增方案比 较无明显差异,但用药量较小。r-FSH价格较高,但 其疗效略优于u-FSH,在一定程度上弥补了价格上的 劣势,从而降低了总的花费[23]。卵巢的反应显示,年 轻PCOS患者用u-FSH疗效较好,而年长或年轻合并 卵巢抵抗的患者用r-FSH疗效较好。

　　5.3       三苯氧胺　三苯氧胺是选择性雌激素受体调 节剂,小剂量短程治疗具有良好的促排卵作用,用于 某些氯米芬抵抗的PCOS患者,可单独应用或与氯米 芬联合应用。一般从月经周期的第3~5天开始, 20~40 mg/d,连服5 d,疗效类似氯米芬。 

　　6　辅助生育技术

　　      对于有生育要求,经6个月以上标准促排卵周 期治疗后有排卵但仍未妊娠的PCOS患者,可以选择 体外受精和胚胎移植(in vitrofertilization pre-embryo transfer, IVF-ET)治疗。据MacDougall等[24]报道,经 过IVF-ET治疗的PCOS组(76例)和正常卵巢的对 照组(76例)的妊娠率无明显差别,因此IVF-ET也成 为促使难治性PCOS患者从排卵到妊娠的一种有效 治疗方法。但OHSS发生率和多胎妊娠率较高,应予 以注意。 

　　7　手术治疗

　　7.1　卵巢楔形切除术　卵巢楔形切除术是建立的 第一个促排卵治疗方法,通过切除30% ~50%的多 囊卵巢组织,减少雄激素生成,解除高雄激素对卵泡 发育的抑制,促进排卵。但常发生术后粘连,现已基 本不再采用此方法。

　　7.2　腹腔镜手术　应用腹腔镜行卵巢多点活检切 除、卵巢电灼、激光卵巢多点汽化、激光楔切或卵巢 打孔,能明显降低卵巢雄激素和抑制素生成,增强卵 巢对促排卵药物的敏感性,且较少引起盆、腹腔粘 连,必要时可行二次手术。但腹腔镜手术有疗效不 持久、症状易复发的缺点。 

　　7.3　经阴道超声引导的卵巢间质水凝术　经阴道 超声引导的卵巢间质水凝术即局麻下阴道超声引导 采卵针将75℃无菌盐水注入卵巢间质。Ramzy 等[25]报道52例耐氯米芬患者术后排卵率为73. 1%, 妊娠率为26. 9%,认为该法是一项可被患者接受的 安全、经济、可行的方法。 

　　7.4　经阴道超声引导的卵巢间质激光疗法　经阴 道超声引导的卵巢间质激光疗法一般于黄体酮诱导 的人工月经周期的第3天进行。局麻下行阴道灌 洗,经阴道超声引导行激光电凝术。此法能有效改 善氯米芬抵抗患者的激素分泌情况,诱导排卵并使 其成功妊娠,无明显的手术并发症[26]。

　　8　合并症和并发症的防治

　　     PCOS可影响多个器官系统,所以在诊治过程 中,对部分患者可加用抗高血压、降血脂药物,并定 期检测子宫内膜和乳腺变化。长期有效的随访对于 防治PCOS合并症的发生有积极作用。   

　　9　小　结

　　      综上所述,尽管目前对于PCOS已有一定的研 究,治疗PCOS也有多种方案可供选择,但仍缺乏一 种可供普及推广的特效疗法。除了根据患者的特点 制定个性化的治疗方案外,切实作好随访工作也越来越受到广大医务工作者的重视。