生殖器疱疹（GH）以单纯疱疹病毒2型（HSV-2）感染最为多见。近年来，HSV-1型感染呈上升趋势。复发性生殖器疱疹指初次感染生殖器疱疹后，在外阴原发部位又出现水疱、溃疡，多次发作。如果每年复发次数超过6次则称为频发性GH，频发性GH目前治疗比较棘手，抗病毒药物治疗是治疗和抑制GH复发的重要手段，但停用药物后常引起复发。解放军第309医院皮肤科马慧军

　　一、频发性GH的治疗

　　核苷类抗病毒药物 (阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦)是目前用于治疗频发性GH的经典药物，常用的治疗方案有间歇性治疗、长期抑制性治疗等。间歇性治疗一般需持续5天，最近美国FDA已经批准伐昔洛韦可使用3天的疗程。长期抑制性治疗每天需给药1次或2次，服药一般约4月～1年。另外，免疫应答调节剂和HSV疫苗的研制和开发成为经典HSV治疗的可能替代药物，部分新开发的药物在临床已经取得了满意的疗效。

　　1.1 间歇性抗病毒治疗

　　HSV的间歇性治疗适合发病频率相对较低（每年不超过10次）且发作时具有一定前驱症状的频发性GH患者。间歇治疗初始治疗时间最好选在疾病前驱期或皮损开始发作1天内，对大多数患者来讲常不易掌握，因此该方法较适合那些熟悉自己发病的前驱症状的患者。对一些严重前驱症状的患者如HSV感染伴有腰部或坐骨神经疼痛和不能早期识别发作前驱症状的患者以及存在严重心理障碍的患者均效果不佳。这些患者更适合采用连续抑制性治疗。

　　在最近一项随机双盲对照治疗研究中，复发早期症状出现24小时内服药，泛昔洛韦(500或1000 mg，2次/日)和阿昔洛韦(200 mg，5 次/日)服用5天，同安慰剂组相比明显抑制了HSV的排毒，加速了皮损的愈合，明显改善了局部症状[1]。另一项研究[2]显示泛昔洛韦(500 mg， 2次/日)和阿昔洛韦(200 mg，5 次/日)疗效无明显差异。一项泛昔洛韦(125 mg，2次/日连用 5天)的安慰剂对照研究[3]要求患者在复发前驱症状出现6 h内服药，结果表明该方案在控制临床症状，缩短愈合时间和减少病毒排毒方面有良好效果。而阿昔洛韦(200 mg，5 次/日连用 5天)同泛昔洛韦(125 mg ，2次/日连用5天)的临床对照研究并未发现两种药物在改善患者病情方面存在统计学差异。另外，阿昔洛韦(200 mg，5 次/日连用5天)间歇治疗早期复发性GH 的研究[4]显示患者自行服药组同医生安排下在复发48h内服药组相比结痂时间和皮损愈合时间明显缩短，皮损病毒排毒时间大大减少。提示间歇性治疗方案的疗效同患者用药时间存在一定的联系，用药时间越早其疗效也越好。

　　最近的一项伐昔洛韦的间歇治疗研究[5]显示，伐昔洛韦在500或1000mg，2次/日的剂量下同安慰剂组相比可明显提高皮损的顿挫发生率（Odds ratios for the probability of herpes lesions aborting），所谓的顿挫发生率是指限制GH典型临床症状发生的比率，如只形成红斑、丘疹而不形成水疱等。而口服阿昔洛韦则无此作用。伐昔洛韦在常规剂量（500mg，2次/日）下可使顿挫皮损发生率增加44%。另一项伐昔洛韦的研究证实了该药的良好的疗效。治疗初始时间和顿挫皮损发生率的比较研究显示：皮损症状刚开始出现6小时内用药与6小时后用药相比，顿挫皮损发生率增加了2倍。这种效应在阿昔洛韦和泛昔洛韦的研究中均未得到证实。顿挫性皮损的发生意味着抗病毒药物阻止了痛性水疱的发生和发展，对于患者来讲在改善临床症状方面是很重要的。最近的两项研究[6]验证了伐昔洛韦间歇治疗3天的可行性。尽管两项试验均未使用安慰剂作为对照，但总的来讲，3天的治疗剂量同5天的剂量在减轻临床症状方面效果相同，抑制病毒排毒时间也无差异。

　　1.2 连续抑制抗病毒治疗

　　一般来讲，连续抑制治疗方案适合于所有频发性GH患者，但考虑到一些其他的因素如个人生活习惯、经济条件等最好选择那些发作时无明显的前驱症状或发作时病情较为严重或其性伴HSV-2血清学抗体检测阴性的患者。这样连续抑制性治疗可同时减少发作时或无症状排毒，从而降低传播的可能性。长期抑制治疗，可降低GH传播减少复发率。大大提高患者的生活质量。

　　频发性GH的连续抑制治疗对于控制所有的临床症状有效率高。研究[7]表明阿昔洛韦(400mg，3次/日)连续抑制治疗可减少80%以上的GH的复发，服药期间25%～30%的患者无1次复发。但连续抑制治疗对潜伏的HSV感染疗效差，因此停药后并不能改变复发GH的自然病程，但部分研究发现停药后患者的复发率较治疗前减少。最近，一项包含伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦和安慰剂在内的连续抑制治疗的随机对照研究显示：在常规剂量下三种药物均有明显的治疗效果，可控制1年内70%的症状性GH复发。不同国家推荐使用的阿昔洛韦的抑制剂量也不相同。目前阿昔洛韦400mg，2次/日是最常用的剂量，其次是200mg，3次/日。500mg，1次/日的伐昔洛韦可有效控制大多数频发性GH患者的复发（平均复发频率男性8次/年，女性6次/年）。更高频率的复发患者推荐使用伐昔洛韦1000mg，1次/日或250mg，2次/日。泛昔洛韦500mg，2次/日疗效尤佳 [8]。最近一项长期大范围的频发性GH的抑制治疗研究[9]显示，治疗1年内，血浆阿昔洛韦药代动力参数与治疗效果间存在密切的相关性。伐昔洛韦治疗组血浆浓度超过阿昔洛韦治疗组，伐昔洛韦500mg单次或2次口服同阿昔洛韦400mg，2次/日相比疗效更佳，极少部分患者在治疗期间出现短时间的治疗反弹。

　　连续抑制治疗对于绝大多数的频发性GH有良效，如果患者在完全依从治疗方案后仍出现频繁的发作则需要对HSV进行培养以确定病毒是否发生耐药。一般情况下，在免疫功能正常的人群很少出现耐药现象（其发生率约0.1%～0.6%）。大多数的耐受现象可能来源于医生的误诊或患者对临床症状的错误判断。

　　长期使用阿昔洛韦治疗生殖器疱疹的安全性问题已经得到了广泛的认可。目前，泛昔洛韦、伐昔洛韦也越来越多地应用于连续抑制治疗方案。在治疗HSV感染时，伐昔洛韦同口服阿昔洛韦安全性相当。阿昔洛韦治疗超过10年的患者，临床未观察到有明显的不良反应。大量的研究表明随着治疗时间的延长（大于5年）患者的症状逐渐减轻，发作频率逐渐减少 [8]。对于连续抑制治疗控制很好的患者在治疗12个月以上时应停药一段时间，对疾病进行再评价，综合考虑患者的个人情况如经济条件、生活方式和个人特殊要求，进行必要的停药或用药调整。研究显示抑制治疗对防止频发性GH的并发症方面有特殊的价值。值得一提的是连续的抑制治疗虽然可明显减少发病频率和改善临床、亚临床症状但并不能完全杜绝病毒的排毒，因此在治疗期间仍然具有一定传染性。患者必须对无症状期间的传染性问题引起足够的警惕。

　　连续抑制治疗最大的缺点是中断药物治疗后，该病的复发率较治疗前无明显改善。而长期用药一方面给患者带来较重的经济负担，另一方面也可能出现药物的一些不良反应，这使得无论医生还是患者都不想一直长期依赖药物控制病情。

　　1.3 免疫应答调节剂

　　免疫应答调节剂（IRMs）是一种新型抗病毒药物，IRMs通过产生一些关键的具有抗病毒活性的细胞因子如干扰素α，肿瘤坏死因子α和白介素12等刺激机体产生免疫反应。研究表明[10]5%咪喹莫特霜外用可改善GH的临床症状，但并不能影响停药后HSV的自然病程。Resiquimod是目前正在开发的治疗GH的一种新药，该药通过促发了机体对HSV的获得性免疫反应而发挥作用。Resiquimod是唯一停药后可降低GH复发率的有效药物。最近一项52名频发GH患者的随机安慰剂对照研究显示Resiquimod凝胶外用疱疹皮损具有良好疗效和较少的不良反应。同安慰剂组相比有明显的差异。0.01% Resiquimod凝胶，2次/周使用具有最佳的耐受性和治疗效果，更频繁的使用（3次/周）或应用更高浓度在增加局部反应和缓解症状方面无明显差异。6个月的随访观察发现Resiquimod明显降低了GH复发的次数。停药后安慰剂组平均复发时间是57天而Resiquimod治疗组为157天，二者存在明显的差异[11]。但遗憾的是，目前还没有Resiquimod与其他抗病毒药物间的对照研究以及Resiquimod对无症状排毒和HSV传播影响的进一步研究。

　　1.4 疫苗研究

　　HSV疫苗的研究从最初的重组糖蛋白亚单位疫苗、DNA基础疫苗到后来的减毒活疫苗，已经经历了几十年的历史，但目前为止，还未显示很好的应用前景，一项预防性疫苗研究结果显示仅对部分血清HSV抗体阴性的女性有效，但并未显示所有患者对疫苗注射具有预防或治疗作用。HSV感染后病毒从局部活跃转到神经节潜伏，一般不表现明显的毒血症状，说明即使成功诱导机体产生HSV抗体也并不一定能有效控制粘膜的感染。最近的有关生殖器粘膜和感觉神经节免疫的研究证实在HSV特异性抗体存在的情况下，局部有效免疫反应的产生还与T细胞的保护机制密切相关[12]。这提示我们未来的HSV疫苗开发应同时考虑T细胞的反应性。

　　二、与频发性GH治疗有关的问题

　　2.1 妊娠期间的预防和治疗

　　新生儿疱疹病毒感染主要通过分娩期间与患病母亲产道直接接触获得。病毒感染后，新生儿死亡率很高，约50%以上。大多数存活新生儿可引起长期的神经系统的损害。研究[13]显示母亲为原发性GH的患者其新生儿传染率约为20%～50%，而复发性GH则减少为4%。但由于大多数无症状带毒者为复发性GH患者因此其所占的比例也不容忽视。为防止病毒传播剖腹产是一项可行的选择，但不用于诊断明确的复发性GH孕妇的非活动期。为了减少剖腹产的使用率一些学者研究了妊娠后期应用抗病毒药物的连续抑制性疗法的可行性。一项46人的妊娠后期使用阿昔洛韦的治疗研究[14]表明400mg，3次/日的阿昔洛韦连续治疗可减少患者的复发率和剖腹产的使用率。此外，一项150名复发性GH孕妇的研究显示，在怀孕38周后服用阿昔洛韦（200mg，3次/日），安慰剂对照组33人中有25人在分娩期间复发，而治疗组无1人复发。另外，该研究未发现1名新生儿出现与药物相关的不良反应。但由于研究的样本量较小，上述结论并未得到最终肯定。原则上讲，怀孕期间使用抗病毒治疗由于存在潜在的致畸的可能性，因此是不允许的。但到目前为止并没有相关的充足的证据表明抗病毒药物治疗会影响胎儿的发育，一项妊娠期使用过阿昔洛韦或泛昔洛韦治疗的1000名妇女的回顾性研究没有发现新生儿畸形的发生率高于正常人群，也没有发现与服药相关的畸变类型[15]。

　　2.2 药物耐受和替代治疗

　　阿昔洛韦耐受病毒株主要见于免疫缺陷的患者如HIV患者和骨髓移植的患者。据不完全统计其在该类患者中的发生比率为5%，尽管在免疫功能正常的人群中阿昔洛韦耐受的病毒株仅占0.5%，但并没有证据表明药物耐受毒株与疾病的进展存在一定关联。目前研究表明耐药性的产生主要在于突变的病毒株的产生和病毒向野生型的转变[16]。突变的病毒株不产生或产生少量的胸腺嘧啶激酶（TK），而TK是阿昔洛韦抑制病毒复制的重要途径。停药期间再次引起复发病毒株多来源于向野生型转变的毒株。大量的证据表明耐药菌株的出现是非常少见的。在阿昔洛韦使用之前就已经发现了TK缺陷的病毒株，提示抗病毒药物的使用与耐药菌株的出现无明显关系。一项对连续使用15年抗病毒药物治疗频发性GH的回顾性研究也未发现耐药病毒株的出现。有研究表明病毒株的突变是一个较为漫长的过程一般需要几十年的时间[17]。

　　膦甲酸是唯一批准用于治疗耐阿昔洛韦的HSV感染的药物。它是一种焦磷酸盐的拮抗剂，具有广泛的抑制病毒DNA、RNA合成的作用。该药口服吸收差，主要用于静滴。一项临床研究中，26例合并耐阿昔洛韦HSV感染的艾滋病患者使用膦甲酸，静脉滴注60～180mg/kg，2次/日，3周为一个疗程。21例治疗有效，19例HSV皮损痊愈[18]。膦甲酸的主要不良反应有肾毒性、电解质失调、生殖器溃疡、恶心、呕吐、中枢神经系统症状等。另外，Cidofovir和三氟尿苷的抗病毒作用均不需依赖TK，因此成为最新开发的治疗耐阿昔洛韦的HSV的药物。 Cidofovir和三氟尿苷系统应用不良反应较重，临床多采用局部外用的方法。有研究显示两种药物外用均可有效治疗耐阿昔洛韦和膦甲酸的HSV感染。值得一提的是，大量的研究表明局部外用干扰素-α或干扰素-β凝胶可有效治疗复发性GH，明显缩短皮损愈合时间，改善临床症状，但对GH的复发无影响。是频发性GH治疗的有效药物之一[19]。

　　三、结语