生酮饮食治疗癫痫的具体机制 ---Science杂志文章介绍

约2500年前，希波克拉底通过完全禁饮和禁食治愈一名癫痫患者。自此我们已经知道调整饮食可以改善癫痫发作，但直到20世纪初人们才建立了一种替代完全禁饮食的癫痫治疗策略，即高脂、低碳水化合物的促进酮体（脂肪酸分解产物）生成的饮食，也被称为生酮饮食。它可以使机体代谢由糖代谢转变为以酮体为基础的代谢，通常用于目前药物治疗无效的癫痫患者。随机对照试验已经证明了生酮饮食治疗癫痫的有效性，但一直以来人们并不清楚其治疗癫痫的详细机制，最近，美国人Masino及其同事的研究阐述了生酮饮食抑制癫痫发作的分子通路。北京天坛普华医院神经外科卢旺盛

研究人员发现腺苷和腺苷A1受体（adenosine A1 receptor, A1R）是生酮饮食抑制癫痫发作的关键分子。研究发现经遗传修饰缺乏A1R或可产生更多腺苷激酶（adenosine kinase, ADK）（该酶可清除腺苷）的小鼠易于发生癫痫。Massino及其同事给予上述转基因小鼠生酮饮食后发现，ADK高表达小鼠的癫痫发作几乎完全治愈，然而A1R为正常小鼠一半的小鼠经生酮饮食治疗后癫痫发作减少50%。研究显示，给予生酮饮食后脑内ADK表达减少，生酮饮食通过减少ADK的量和活性以增加脑内腺苷浓度来发挥作用。

 难治性癫痫患者脑组织内ADK的表达情况如何？结果显示，与正常人和对照组相比，癫痫患者脑内ADK明显升高，从而提示A1R-ADK通路在人类癫痫中也发挥一定作用。Massino及其同事的研究提示A1R可能成为目前药物不能治愈的癫痫的新的药物治疗靶点。

   生酮饮食是一种特殊的饮食方案。正常情况下，人需要不断摄取食物，为机体提供能量和各种营养素。能量的供应主要来自于食物中的碳水化合物（糖类）、蛋白质和脂肪三大营养素。其中，碳水化合物每日所供能量约为总能量的45%（婴儿）~60%（年长儿），一般约50%。生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食方案，使机体的能量供应转化为以脂肪为主。在生酮饮食治疗中，机体每日90%的能量供应均来自于脂肪，蛋白质和碳水化合物一起仅提供10%的能量供应。由于脂肪分解代谢过程中会产生酮体，高脂肪饮食的摄取会使体内产生大量的酮体，因此，该饮食方案称为生酮饮食。

生酮饮食其实是模拟了一种正常人体在饥饿状态下的代谢过程。随着一代又一代的抗癫痫药物被开发并应用到临床，几十年过去了，人们却发现，仍然有20%~30%癫痫患者的发作难以控制。因此，近年来，生酮饮食作为一种特殊的饮食疗法重新受到重视，应用于难治性癫痫的治疗。

生酮饮食不是癫痫患者抗癫痫治疗的首选方法，目前它主要用于难治性癫痫的治疗。所谓难治性癫痫是指先后单一使用两种以上的一线抗癫痫药物且均已达到最大耐受剂量，用药时间合理而治疗无效的癫痫。目前，生酮饮食广泛应用于各种类型、各种病因的难治性癫痫，如婴儿痉挛 (Infantile spasms，IS)、Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）、Landau-Kleffner综合征（Landau-Kleffner syndrome，LKS）、Dravet综合征等。虽然生酮饮食目前在世界范围内得到了广泛应用，有很多的临床回顾性和前瞻性研究均认为生酮饮食在难治性癫痫的治疗中反应良好。但是，由于目前尚缺乏全球统一的生酮饮食治疗方案，欧美等国家以各自配制的饮食方案进行观察，使得临床资料难以进行总体评估，各研究机构所报道的生酮饮食的疗效不一。生酮饮食控制癫痫发作的总体有效率大约在50~70%左右。关于生酮饮食治疗6个月的前瞻性研究中，所报道的有效率最低者为27%的患者发作缓解50%以上，最高者为75%的患儿发作缓解90%以上，二者相差甚远，可能与饮食方案、患者入选标准等均有关系。

生酮饮食改变了机体正常的代谢过程，有可能对机体产生不良影响。常见的生酮饮食早期不良反应为：（1）脱水（体重下降大于基础体重5%，尿比重大于1.020）；（2）胃肠道功能紊乱，其中腹泻最为常见，其次为恶心、呕吐以及便秘等；（3）感染性疾病，主要表现为肺炎、膀胱炎和非特异性发热；（4）其他代谢紊乱，如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高密度脂蛋白减低、症状性低血糖、低蛋白血症、低镁血症、低钠血症、持续性酸中毒；（5）极少见的有肝炎、急性胰腺炎等。远期不良反应包括骨密度减低、肾结石、缺铁性贫血、继发性肉碱缺乏等。因此，在生酮饮食治疗开始前患儿应进行肝、肾功能、血糖、血脂、血离子等监测，在治疗过程中应定期监测血糖、血脂、肝肾功能等。

 为更好地控制癫痫发作，减少生酮饮食的副作用，并改善生酮饮食的口感，简化制作步骤，使生酮饮食得到更好的临床应用，更容易被患儿和家长所接受，近年来，生酮饮食方案的调整也一直是研究的焦点。大量脂肪长期摄取必然伴随着高脂血症。为减少动脉粥样硬化等心血管疾病的危险，需要增加生酮饮食中多不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的比值。按照生酮饮食方案中脂肪成份的不同，目前，生酮饮食方案临床最常用的是经典生酮饮食方案 ，由长链甘油三酯（long chain triglyceride，LCT）和少量的蛋白质，碳水化合物组成，脂肪与蛋白质加碳水化合物之和的比例为4:1，甚至可达6:1。

目前，各国学者关于生酮饮食方案的研究和调整仍在进行中。除了上述的关于饮食方案中各种食物成份比例的调整外，研究的主要内容还包括生酮饮食开始前禁食阶段的必要性、生酮饮食的适应症和禁忌征、生酮饮食的疗程、生酮饮食对共用的抗癫痫药物的影响等等。关于上述研究，目前尚无统一的结论。

         总之，对于某些难治性癫痫，生酮饮食作为一种特殊的饮食疗法，不失为一种值得尝试的治疗方案。虽然随着饮食方案的调整和完善，不排除生酮饮食将来成为癫痫首选治疗方案的可能性，但目前生酮饮食尚不宜作为癫痫的首选治疗方案，对于其副作用我们还是需要引起高度重视。

原文连接S. A. Masino et al., A ketogenic diet suppresses seizures in mice through adenosine A1 receptors. J. Clin. Invest. 121, 2679C2683 (2011). http://www.jci.org/articles/view/57813