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直肠癌的化疗第几次最难受没有确切的答案，直肠癌的化疗一般通常方案都选6-8个周期，往往第一次化疗可能比较严重，心理上患者也不会有一定的思想准备和预期，所以感觉第一次会更难受。通常的化疗反应包括胃肠道的反应，如恶心、呕吐或者腹泻等，可能会有脱发、皮疹、全身乏力、白细胞下降，或者血小板下降等并发症。接着进行第二次、第三次化疗的时候，有一部分铂类的药物，还有其他药物都有蓄积的作用。所以化疗方案如果选用奥沙利铂或者其他铂类的药物，化疗后期的化疗反应可能比前几次会更厉害，但也是因人而异，并不一定。有的病人在思想上有了准备以后，反而觉得越化疗越轻。通常在化疗的时候会加减轻化疗反应的药物，包括止吐的激素类药物，减轻化疗反应的药物应用上以后，可能每一次的化疗反应都会越来越轻，需要在临床上根据具体的情况具体分析。