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梅毒并不一定一次高危行为感染不上，有时一次不洁的高危性行为就感染梅毒。主要与梅毒患者的活动性、传染性强弱，及是否采取防护措施密切相关。梅毒是由梅毒螺旋体感染所引起的慢性全身性的性传播疾病，对一些早期梅毒患者，尤其是没有经过规范驱梅治疗的患者，体内梅毒螺旋体很多，传染性也很强。在血液、体液，包括精液、阴道分泌物里含有很多梅毒螺旋体，和这种状态的梅毒患者发生性行为，有很高的风险被传染，特别是在自身的外阴生殖器部位有黏膜微小破损和裂隙时。如果对方有硬下疳，或扁平湿疣，精液、分泌物中含有梅毒螺旋体，都可能被感染。如果采取防护措施，如使用安全套，可能降低传染的风险。如果不采取防护，可能一次高危行为就会被传染。