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肝内胆管细胞癌的病因尚未完全明确，高危因素包括先天性胆总管囊肿、胆囊胆管炎、慢性炎症性肠病、原发性硬化性胆管炎、寄生虫感染、化学性因素和遗传性因素，以及胆源性肝硬化、胆石症、酒精性肝病、非特异性肝硬化等多种因素。 另外，有些临床研究发现肝炎病毒也会导致肝内胆管细胞癌的发生，两者之间有密切的相关性，通常是在多种因素相互作用后导致疾病发生。也有些患者无高危因素暴露但存在患病，所以恶性肿瘤的发生，很多方面目前存在未知，需要更深入地研究。