膝关节炎疼痛的原因，主要是关节软骨的退变。膝关节炎的原发病损是透明软骨的退行性变，有软骨软化糜烂，最后骨端暴露，继发滑膜、关节囊和肌肉的变化。

关节软骨发生软化，失去正常弹性，暴露软骨的胶原纤维，在关节活动时发生磨损，磨损后导致软骨下骨的暴露，磨损后产生的软骨碎屑黏附在滑膜上，滑膜分泌滑液来包裹软骨片，刺激更多的滑液渗出。

这些渗出的滑液中，往往含有很多的炎性成分，包括白介素1、白介素6以及前列腺素2，从而传导到神经，引起关节的疼痛。还有关节的狭窄、活动受限，可以引起疼痛。