局部晚期（III期）肺癌常是指肿瘤体积较大（直径≥5cm），侵犯心包、心脏、大血管、食管和隆凸等重要器官，或伴有纵隔淋巴结(N2)、锁骨上淋巴结(N3)转移等区域淋巴结转移，但远处器官却没有转移。

　　对于不可切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌，目前基于铂类的治疗方案有同步化疗、序贯放化疗。包括NPC-95-01研究、RTOG9410研究等均发现，同步放化疗优于序贯放化疗，其OS的绝对提高大约为3个月。2010年发表于JCO杂志的一项纳入6项研究，共1205例患者的荟萃分析发现，同步放化疗优于序贯放化疗，3年和5年的绝对获益率分别为5.7%和4.5%。这种获益主要是因为同步放化疗可以降低未来局部失控及进展的风险(HR=0.77,P=0.01)，对于远处转移并无显著影响(HR=1.04，P=0.69)。由此奠定了同步放化疗在未来相当长时间里的标准治疗地位。在NCCN、ASCO、CSCO等各大指南中，对于身体一般状况较好的患者均推荐以铂类为基础的同步放化疗方案。同步放化疗提高了疗效，虽然急性肺毒性相似，但同步放化疗显著增加了急性食管毒性的发生风险，3度及以上食管毒性发生率由4%提高至18%。因此，同步放化疗虽然是标准治疗，但考虑到其安全性及耐受性，真实世界中，序贯放化疗的应用仍然十分普遍。在欧美国家只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗做为不能手术的局部晚期非小细胞肺癌的主要方式。

　　现在已经进入免疫治疗时代，相比于序贯放化疗，同步放化疗的优势是否依然存在；还是会因为同步放化疗联合导致更多的肿瘤细胞凋亡，从而进一步增强免疫治疗疗效；目前尚不得而知。

　　PACIFIC是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的III期NSCLC患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗。对照组接受的是安慰剂治疗。

　　同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期（PFS）显著优于安慰剂组（中位PFS16.9个月vs5.6个月，HR=0.55，P＜0.001），5年PFS率达33.1%。

　　中位生存期（OS）为47.5个月，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，并降低了29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分别为83.1%vs66.3%，2年的生存率分别为75.3%vs55.6%，3年生存率分别为57%vs43.5%，4年的生存率分别为49.6%vs36.3%，5年生存率分别为42.9%vs33.4%。

　　PACIFIC-6是一项对于不可手术的III期NSCLC患者开展的序贯放化疗后采用度伐利尤单抗巩固的II期临床研究，度伐利尤单抗巩固治疗方案调整为每4周一个治疗周期。主要终点是安全性/耐受性评估，定义为6个月内发生的3/4级可能与治疗相关的不良反应（PRAEs）。

　　整组患者中有3/4级AEs有22例(18.8%)患者,但3/4级PRAEs有5例(4.3%)，5例3/4级PRAEs患者均在开始使用度伐利尤单抗6个月内发生。发生事件为肺炎(2例)、甲状腺功能减退(1例)、肾上腺功能不全(1例)和白细胞减少(1例)。

　　整组患者的客观缓解率为17.1%，中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，12个月PFS率为49.6%。PS评分（0/1）的患者中位无进展生存期（PFS）为13.1个月，12个月PFS率为50.1%。中位总生存期（OS）为25.0个月，12个月OS率为84.1%。

　　GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者ECOG体力状况评分为1分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别28%/55%/16%。患者按2:1随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。

　　在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS）分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45%vs26%，18个月PFS率为39%vs23%。

　　无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs4.1个月（HR=0.59）。

　　中位OS数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到vs24.1个月，HR=0.44，95%CI0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月OS率为89%vs76%，18个月OS率为82%vs60%。

　　虽然，肿瘤科医生都清楚同步放化疗优于序贯放化疗，但在免疫治疗时代，同步放化疗究竟能否带来多大的优势，目前尚不清楚。尽管，相比于序贯放化疗PACIFIC-6的中位生存期25个月，同步放化疗PACIFIC的中位生存期达到47.5个月。但是，毕竟PACIFIC-6研究以年老、合并症的患者更多。或许，GEMSTONE-301最后的生存分析结果能告诉我们答案。

　　无论如何，PACIFIC研究结果告诉我们，局部晚期（III期）不可手术的非小细胞肺癌患者，同步放化疗后予以度伐利尤单抗巩固治疗，有三分之一的患者五年内不会出现疾病进展的数据足够惊艳。因此，对于一般状况较好的局部晚期（III期）非小细胞肺癌患者，同步放化疗方案一定是优选！