手足口病开始的症状主要是发热以及疱疹。急性起病会发热，口腔黏膜出现散在的疱疹，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹、疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少，可伴有咳嗽、流涕、食欲缺乏等症状，部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。

患者多在1周内痊愈，预后良好。部分病例皮疹不典型，如单一部位或仅表现为斑丘疹。部分患者可以出现重症病例。

少数病例，尤其是小于3岁的患者，病情进展迅速，在发病1-5天内出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等。极少数病例病情危重，可危及生命，存活病例可留有后遗症。

轻症病例一般无明显的改变，或白细胞计数轻度增高，以淋巴细胞增多为主。重症病例白细胞计数可明显升高或显著降低，恢复期逐渐降至正常。部分病例可有轻度的丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高，恢复期降至正常。