伤寒的确诊主要通过流行病学特点、临床症状及体征，以及实验室检查来综合判断。流行病学特点为当地的伤寒疫情，是否有过伤寒史，最近是否有与伤寒患者的接触史，以及夏秋季发病等流行病学资料，均有重要的诊断参考价值。

临床症状及体征为持续发热1周以上，伴全身中毒症状，表情淡漠，食欲下降，腹胀；胃肠症状，腹痛、腹泻或便秘；以及相对缓脉，玫瑰疹和肝脾肿大等体征。如并发肠穿孔或肠出血，对诊断更有帮助。

实验室检查中血和骨髓培养阳性有确诊意义。外周血白细胞减少、淋巴细胞比例相对增多，嗜酸性粒细胞减少或消失。肥达实验阳性，有辅助诊断意义。

除了伤寒的诊断依据以外，还要做鉴别诊断。需要排除病毒性上呼吸道感染、细菌性痢疾、疟疾、革兰氏阴性杆菌败血症、血行播散性肺结核病等疾病。伤寒病死率在抗菌药物，问世之前大约为12%，在使用氯霉素治疗后，下降至4%左右。