肝细胞肝癌由类似肝细胞的肿瘤细胞构成，瘤细胞间由被覆薄层内皮细胞的血窦样腔隙构成。与正常肝组织血窦内皮不同，肝细胞肝癌的内皮细胞类似毛细血管，免疫组化染色CD34呈阳性，血窦的这种表型改变称为“毛细血管化”。

这是区别肝细胞肝癌与其他良性肝细胞瘤样病变的重要指标之一。肝细胞肝癌结构类型包括小梁状、假腺样或腺泡型、实体型、硬化型及纤维板层型细胞学亚型包括多形性细胞、透明细胞、肉瘤样变、脂肪变和多种胞质内小体形成。

癌前病变有腺瘤样增生(低级别不典型性增生)与肝细胞不典型增生(高级别不典型性增生) 因为缺乏明确客观的表型或基因型依据，两者与早期肝细胞肝癌的鉴别诊断标准不统一。

此外，还需要注意肝原发淋巴瘤这种疾病。该病罕见，常见于白种人的中年男性。淋巴瘤累及肝比肝原发淋巴瘤多见， 80%-100%的慢性白血病、50%-60%的非霍奇金淋巴瘤以及约30%的多发性骨髓瘤可累及肝。