原发性肝癌的诊断需根据患者的病史、典型症状及相关的实验室、影像学、病理学检查，可以确诊。但是在诊断的过程中，需与慢性肝病、妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤、消化系统肿瘤、继发性肝癌等情况鉴别。

1、慢性肝病：如肝炎、肝硬化，需对患者的血清AFP水平进行动态观察。肝病活动时AFP多数与ALT同向活动，且多为一过性升高或反复波动性，通常≤400g/L，时间也较短暂。应结合肝功能检查，进行全面观察分析，若AFP和ALT两者的曲线分离，则应考虑HCC的可能。

2、妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤：鉴别主要通过病史、体检、腹盆腔B超及C检查；

3、消化系统肿瘤：某些发生于胃肠和胰腺的腺癌也可造成血清AFP升高，称为肝样腺癌。鉴别诊断时，除了详细了解既往病史、体检及影像学检查外，测定血清AFP异质体有利于鉴别肿瘤的来源。如胃肝样腺癌时，AP以扁豆凝集素非结合型为主；

4、继发性肝癌：多见于消化道肿瘤转移，还多见于肺癌与乳腺癌。

此外，还需从病史、体征及酶学检查，以及超声显像、CT和肝血管造影等鉴别肝海绵状血管瘤。