新生儿坏死性小肠结肠炎的病因及发病机制十分复杂，可能由于早产、肠黏膜缺氧缺血、感染以及肠道微生态环境的失调等多因素共同作用所致，该病的发病率正在呈现逐年上升的趋势。

1、早产：由于肠道屏障功能不成熟，胃酸分泌少胃肠道动力差，消化酶活力低，消化道黏膜通透性高，当喂养不当、罹患感染和肠壁缺血时易导致肠黏膜损伤。此外，肠道免疫功能不成熟，产生分泌分泌型免疫球蛋白能力低下，也有利于细菌侵入肠壁繁殖；

2、肠黏膜缺氧缺血：凡导致缺氧缺血的疾病如围生期窒息严重呼吸暂停、严重心肺疾病、休克、双胎输血综合征、红细胞增多症、母亲孕期滥用可卡因等，可能导致肠壁缺氧缺血引起肠黏膜损伤；

3、感染：多数认为是新生儿坏死性小肠结肠炎的最主要病因。败血症、肠炎或其他严重感染时，病原微生物或其毒素可直接损伤黏膜，或通过激活免疫细胞产生细胞因子，参与新生儿坏死性小肠结肠炎的发病过程。此外，肠道内细菌的繁殖造成的肠管过度胀气也可导致肠黏膜损伤。常见的致病菌有肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、梭状芽胞杆菌、链球菌、乳酸杆菌、肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等；

4、肠道微生态环境的失调：早产儿或患病新生儿由于开奶延迟、长时间暴露于广谱抗生素等原因，肠道内正常菌群不能建立，病原菌在肠道内定植或优势菌种形成并大量繁殖，侵袭肠道，引起肠膜损伤。

此外，摄入配方奶的渗透压高(>400mmol)和某些渗透压较高的药物，如维生素E、氨茶碱、吲哚美辛，也与新生儿坏死性小肠结肠炎发生有关，有报道大剂量静脉免疫球蛋白输注、浓缩红细胞的输注可能会增加新生儿坏死性小肠结肠炎的发生风险。