先天性食管闭锁是新生儿期消化道的一种严重发育畸形，需要鉴别的疾病有先天性心脏病、主动脉弓畸形、所有引起新生儿呼吸窘迫综合征的病变、喉气管—食管裂畸形、胃食管反流。

1、先天性心脏病：临床表现有肺充血症状，气急、胸闷、心悸、反复出现呼吸道感染及心衰，发绀轻重不一。超声心动图、右心导管及心血管造影可确诊。

2、主动脉弓畸形：气管和食管产生压迫症状，在婴儿期则出现气急、喘鸣、啼声呼吸，经常并发呼吸道感染，痰不易排出而出现痰鸣，重者吸气时可出现三凹征。食管受压表现为吞咽困难，进固体食物更为明显。胸部X线显示气管受压的征象，食管钡餐检查，发现食管后壁有压迹，气管内碘油造影可以确定诊断。

3、所有引起新生儿呼吸窘迫综合征的病变：早产、母患糖尿病或围产期缺氧缺血。主要表现为气促、三凹征、发绀等。肺部听诊呼吸音弱，有细小罗音，心率加快。胸部X线可有小颗粒状阴影，心膈影模糊不清或普遍密度增加。

4、喉气管—食管裂畸形：与食管-气管瘘症状相似，诊断并不容易，甚至在内窥镜检查时亦不易一时看清。颈部侧位X片上见到鼻胃管较正常的位置靠前，可用柱透镜内窥镜证实并了解累及的范围。

5、胃食管反流等：胸骨后或剑突下疼痛、胃灼热或进食痛，平卧或进刺激食物加重。食管钡餐检查食管粘膜可能正常，或可见粘膜皱襞不规则、紊乱、增粗。食管镜检查可明确诊断。