先天性梅毒要与新生儿败血症、血小板减少性紫癜、新生儿溶血进行鉴别。

1、新生儿败血症：表现为新生儿黄疸，多在出生后24或48小时内出现，血清胆红素水平在短时间内快速上升。Rh溶血可有严重贫血，伴有肝脾大，严重者可出现心力衰竭。严重高胆红素血症可导致急性胆红素脑病，进而形成核黄疸。表现为手足徐动、智力及运动发育障碍等。可通过荧光法密螺旋体抗体吸附试验等鉴别。

2、血小板减少性紫癜：发生于较大的儿童或青年，可有皮肤、黏膜出血，严重者还有内脏出血。可通过荧光法密螺旋体抗体吸附试验等鉴别。

3、新生儿溶血：黄疸有时可为败血症惟一表现，表现为生理性黄疸消退延迟、黄疸迅速加深、或黄疸退而复现，无法用其他原因解释。还可表现为面色苍灰、皮肤花纹、血压下降、尿少或无尿，可通过荧光法密螺旋体抗体吸附试验等鉴别。