软骨母细胞瘤需要与骨巨细胞瘤、透明细胞软骨肉瘤、骨骺结核等。

1、骨巨细胞瘤：好发年龄较大，以20-40岁多见，呈偏心性生长，钙化少见。典型的病灶多有膨胀的皂泡样改变，边缘通常无硬化。如免疫标记S-100蛋白阳性有助于软骨母细胞瘤的诊断。

2、透明细胞软骨肉瘤：以30-40岁多见，常位于骨端关节面或骺板区，有的可呈良性肿瘤的表现，与软骨母细胞瘤鉴别有一定困难。需要结合影像学报告确诊。

3、骨骺结核：青少年的骨骺干骺端结核十分易与本病混淆，X线平片及CT扫描病灶也见明显的钙化，钙化较大，病灶周围硬化明显，与软骨母细胞瘤的颇为相似。一般结核早期就有广泛软组织肿胀及骨质疏松，极易累及关节及相应关节囊，鉴别困难时应穿刺活检。