系统性硬化症需要与以下疾病相鉴别：

1、局部硬皮病：皮肤斑片状或条状硬皮改变，界限清楚，主要见于四肢，可累及皮肤和深部组织，但无内脏损害和血清学改变。可通过实验室检查等鉴别。

2、嗜酸性粒细胞性筋膜炎：好发于青年人，在剧烈活动后发病，临床表现四肢皮肤肿胀崩解，肌肉压痛、松弛，无内脏损害，无雷诺现象，血清学ANA阴性，嗜酸性粒细胞增加，皮肤活检可确诊。

3、其他内脏损害性疾病：系统性硬皮病的内脏损害者应该与其他内脏损害性疾病进行鉴别，如原发性肺纤维化，病因不明确，可造成呼吸困难，易疲劳，喘气等，但无典型的硬皮病症状，通过临床表现、实验室检查等可明确诊断。

4、化学物、毒物所致硬皮样综合征：长期接触二氧化硅、聚氯乙烯、L-色氨酸者以及食用毒性油或某些药物和接受硅胶乳房隆起术的人可能发生硬皮样综合征，即出现硬皮以及硬皮病的某些症状，但血清中无特异的自身抗体，停止接触，症状可渐渐消失。

5、成人硬肿病：常见于老年男性，皮肤深部肿胀、僵硬，多从头颈部开始，向肩背部发展，没有色素沉着、萎缩、毛发脱落现象，大部分患者有自愈倾向。