口腔单纯性疱疹需要与以下几种疾病进行鉴别：

1、口炎型口疮：多见于中青年，病损为散在性溃疡，无前驱症状，好发于角化较差的区域，无口唇皮肤损害，全身症状轻。口腔单纯性疱疹多见于婴幼儿，皮损为簇集小水疱破裂后融合成溃疡，有前驱症状，好发于牙龈、上腭等角化黏膜处。

2、疱疹性咽峡炎：病损只分布于口腔后部，如软腭、腭垂、扁桃体，全身症状和前驱症状多不明显，无牙龈损害。口腔单纯性疱疹好发于牙龈、上腭等皮肤黏膜交界处，有明显前驱症状，同时伴一定程度的全身反应。

3、手-足-口病：多见于学龄前儿童，可流行或散发。全身症状轻，口腔病损为散在小水疱，迅速形成溃疡，经5-10日后愈合，皮肤损害为手掌、足底、臀部皮肤出现水疱、丘疹或斑疹。根据发病部位及典型皮损可鉴别。