胡颍
一：雷利度胺的化学特性
雷利度胺，沙利度胺的类似物，化学名是3-（4-氨基-1-含氧 1，3-二氢-2H-异吲哚-2-黄色）哌啶-2，6-土为四。化学式 C13H13N3O3 , 克分子量259.3。
首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科陈世伦
二：雷利度胺治疗多发性骨髓瘤的作用机制
雷利度胺通过多种机制抑制骨髓瘤细胞的生长。1、雷利度胺直接诱导骨髓瘤细胞G1期生长停滞，甚至诱导耐药瘤细胞的凋亡。2、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附，克服细胞黏附诱导的药物抵抗（CAM-DR）。3、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的生物学活性，抑制细胞因子的分泌（IL-6, IL-1β,IL-10, TNFα），这些细胞因子在促进骨髓瘤细胞的生存，生长，药物抵抗，迁移，粘附分子表达等方面发挥重要作用。雷利度胺抑制LPS（脂多糖）刺激单核细胞分泌TNFα/IL-1β的作用是反应停的几千倍。4、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞分泌VEGF（血管内皮生长因子），bFGF（碱性成纤维细胞生长因子），抑制血管新生。雷利度胺也通过免疫调节作用如增强细胞毒T细胞，NK细胞的作用（分泌IL-2，INF-r）治疗骨髓瘤。雷利度胺还能够抑制破骨细胞的产生。
1、对骨髓瘤细胞的直接作用：Mitsiades N [1] 等研究发现雷利度胺诱导骨髓瘤细胞G0/G1期生长停滞与p21上调和/或casepase-8活化介导的凋亡有关。Fujita[2]
等研究显示雷利度胺还通过抑制LPS介导Cox-2和PEG2的产生发挥抗肿瘤作用。Mitsiades[3]还发现雷利度胺能够抑制NF-κb的活性，NF-κb在骨髓瘤细胞的细胞周期调节，细胞生存，抗凋亡，细胞因子的产生发挥重要作用，因此雷利度胺可以通过抑制NF-κb治疗骨髓瘤，并且还发现NF-κb活性受抑制能够增强和恢复对其它化疗药物的敏感性。Stewart [4]等报告Wnt信号拮抗剂DKK-1与雷利度胺的免疫调节作用有关。此外雷利度胺还能下调骨髓瘤细胞中β-catenin（β-连锁蛋白）的表达。β-catenin作为Wnt信号传导通路中的重要成员，与骨髓瘤侵袭和转移有关。
2、抗血管新生作用：[5]雷利度胺通过对内皮细胞功能的多种抑制作用来抑制血管新生和转移：发现雷利度胺以剂量依赖的方式持续地抑制动脉环血管芽和内皮细胞索带的形成。还发现雷利度胺抑制钙粘蛋白5，β-连环蛋白， CD31，黏附功能蛋白之间的结合（它们对内皮细胞索带形成发挥重要作用）。研究还发现雷利度胺抑制VEGF诱导的PI3K-Akt（磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B）信号途径，该途径调节粘连结合的形成。也可以通过影响生长因子诱导的Akt 磷酸化来抗血管新生。
3、免疫调节作用：[6]雷利度胺比沙利度胺能更有效地刺激T细胞增殖，减少肿瘤坏死因子（TNF-a）和白介素-6的产生。雷利度胺刺激T细胞增殖的作用是沙利度胺的50-2000倍。增加白介素-2及IFN-γ的产生是反应停的50-100倍。
[7]研究发现雷利度胺对LPS刺激的单核细胞有抗炎作用（减少TNF-а的产生），对抗-CD3刺激的T细胞有共刺激作用（促进T细胞增殖及促炎性细胞因子产生），增强NK细胞抗瘤细胞的细胞毒作用。该研究还发现雷利度胺强烈地抑制T调节细胞的增殖和抑制功能。抑制IL-2介导的FOXP3阳性CTLA-4阳性CD25(高)CD4+T调节细胞，雷利度胺通过这种机制可能会克服肿瘤患者的肿瘤特异性免疫的屏障。[8] CD1d-限制性自然杀伤细胞（iNKT ）是抗肿瘤免疫反应中重要的免疫调节细胞，进展性多发性骨髓瘤由于iNKT 细胞的数量和功能的缺陷阻碍了它的抗肿瘤作用。CD1d-限制性iNKT细胞系产生大量的抗肿瘤细胞因子Th1，具有强大的抗骨髓瘤细胞的细胞毒作用。雷利度胺通过增加Th1细胞因子和减少Th2细胞因子从而增强iNKT细胞系的Th1极化作用。
图 1.CC-5013对骨髓瘤细胞和骨髓微环境的作用机制：
骨髓血管