胆囊癌的诊治指南

　　                      第一节    胆囊癌的诊断常州市第一人民医院肝胆外科朱峰

　　胆囊癌病人由于常有胆囊结石等疾病症状的掩盖，就诊时往往已属晚期，手术切除率低，术后生存期短。中位生存期为3个月，5年生存率8mm、生长迅速的息肉，应考虑到胆囊癌的可能性。若患者为60岁以上的女性、合并有胆囊结石者，更应疑及胆囊癌。对于此类患者应积极考虑手术治疗，并在术中行病理检查以明确诊断。

　　3.胆囊癌与急性胆囊炎  约1％的胆囊癌患者以急性胆囊炎为首发表现，其发病机制主要是由于胆囊癌伴发的胆囊结石在胆囊颈部形成嵌顿，或位于胆囊颈部的肿瘤阻塞胆囊管而引起急性胆囊炎的发生。此时需注意与单纯的急性胆囊炎相鉴别，B超和CT检查可发现胆囊内肿块或胆囊壁局部增厚，以及邻近器官受侵犯的情况。但对于急性化脓性胆囊炎和坏疽性胆囊炎，影像学检查可能显示不清。对于此类情况还需依赖于术中观察和病理检查的结果来明确诊断。

　　4.胆囊癌与黄色肉芽肿性胆囊炎(XGC)  XGC是一种特殊类型的慢性胆囊炎症。由于该疾病可以形成类似恶性肿瘤的局部浸润，胆囊的轮廓不清、变形，胆囊腔缩窄、穿孔，甚至瘘管形成。从而使得该疾病在影像学、手术中、病理上都容易误诊为胆囊癌。故需在胆囊癌的诊断中加以注意。XGC的发病机制是由于炎症和阻塞的共同作用使胆囊壁的Rokitansky-Aschof窦的粘膜发生溃疡或破裂。胆汁渗入胆囊壁内，致胆囊壁的单核巨噬细胞浸润并增生。胆汁中的脂质和胆固醇被单核巨噬细胞吞噬而形成泡沫细胞和多核巨细胞，并聚集形成肉芽肿性病变。XGC与胆囊癌的区别在于：①XGC虽然粘连严重，但无向肝实质或胆管、邻近肠管的浸润性肿块。胆囊癌的病人则往往可见胆囊床周围肝实质的侵犯。②尽管XGC也出现胆囊壁的不规则增厚，但在CT下XGC的胆囊内壁是光整的，这一点也不同于胆囊癌。③病理上，大体可见XGC为黄色，而胆囊癌组织则呈灰白色。镜下XGC标本可见大量聚集的泡沫细胞，免疫组化提示肉芽肿的泡沫细胞来源于单核巨噬细胞。④DNA含量测定可提供进一步的诊断依据。XGC只会有二倍体DNA，而不会有多倍DNA。

　　                     第二节     胆囊癌的治疗

　　(一)手术治疗

　　手术治疗是目前治疗胆囊癌的首选方法。随着手术技术的提高和手术器械的更新，加上外科医师们更为积极的治疗态度，胆囊癌的手术治疗已取得了令人瞩目的进展。

　　具体手术方案的选择依赖于胆囊癌的临床分期。

　　1.隐匿性胆囊癌  隐匿性胆囊癌是指术前、术中均未得出诊断，而在因“良性”疾病行胆囊切除术后病理确诊为胆囊癌者。由于是在术后确诊，所以面临的问题为是否需要再次行根治性手术。隐匿性胆囊癌仅侵犯胆囊粘膜或肌层的约占19.5％～40.8％，而对仅侵犯粘膜和肌层的早期胆囊癌施行单纯性胆囊切除术，术后5年生存率可达90％以上。因此，若术后病理切片发现胆囊癌肿仅侵犯至胆囊粘膜层或未穿破肌层，单纯行完整的胆囊切除术已达根治目的，可不必再第二次行根治性手术。由于胆囊癌的淋巴转移首先累及胆囊三角及沿胆总管分布之淋巴结，而位于胆囊颈，尤其是胆囊管的癌肿，由于其邻近胆囊三角，故较早发生上述淋巴结转移。因此，位于胆囊颈或胆囊管的癌肿，无论其侵犯至胆囊壁的哪一层，均应再次行肝十二指肠韧带周围淋巴清扫术。对于浸润深度超过肌层、切缘阳性及胆囊三角淋巴活检阳性的隐匿性胆囊癌，也均应行二次根治性手术。

　　2.早期胆囊癌  对于早期胆囊癌(NevinＩ、Ⅱ期；TNM 0、Ｉ期)，癌肿仅限于胆囊粘膜层或未突破肌层、无淋巴转移的患者，接受完整的单纯胆囊切除术已足以达到根治目的。

　　3.NevinⅢ期和TNMⅡ期胆囊癌  对于NevinⅢ期和TNMⅡ期的胆囊癌患者应行根治性手术。根治性手术范围包括完整的胆囊切除、肝十二指肠韧带淋巴结(包括肝门部淋巴结)清扫和楔形切除胆囊床2cm的肝组织。 

　　胆囊癌根治术中肝十二指肠韧带淋巴结的清扫尤为重要，据文献报道，胆囊癌T1、T2、T3和T4的淋巴结转移率分别为0、48％、72％和80％。

　　4.NcvinⅣ、V期和TNMⅢ、Ⅳ期的胆囊癌  以往胆囊癌患者只要出现黄疽、腹部肿块等，即认为已属晚期，无手术治疗指征。但随着对胆囊癌认识的进一步加深和外科手术技术及手术器械的改进，NeOnⅣ、V期和TNMⅢ、Ⅳ期的胆囊癌病例已不再是根治性手术的绝对禁忌。只要胆囊癌病人一般情况允许及癌肿无远处转移，均有施行扩大根治手术的机会。

　　扩大根治性手术的范围应根据肿瘤浸润转移的具体情况而定，一般是在胆囊癌根治术的基础上加行肝外胆管(必要时左右工级肝管)切除重建术、扩大的右半肝切除术、胰头十二指肠切除术和右半结肠切除术等，外加肝十二指肠韧带、肝门部、胰头后方等部位的淋巴清扫术。

　　胆囊癌扩大根治术要求术者对胆囊癌的浸润转移的特点和局部解剖(尤其是肝门部解剖)的特点较为熟悉，术中应注意以下方面：①胆囊癌有沿胆管壁扩散的特性，术中若无法判断胆管的癌肿侵犯边缘，应将边缘作快速切片，以免切缘阳性。②在行肝十二指肠韧带淋巴清扫时，常易忽视肝十二指肠韧带后方的淋巴清扫，而肝十二指肠韧带后方的肿瘤残留往往是术后复发的重要原因。因此，骨骼化清扫十分必要。③癌肿侵犯肝总管乃至左右肝管时，术中正确地解剖出并切除肝内部分的工级甚至Ⅱ级肝管难度较大。采用彭氏多功能手术解剖器(PMOD)用刮吸法进行解剖分离，能够清晰地显露出肝内大小管道，从而极大地提高了已侵犯肝门部胆囊癌的切除率。④胰头十二指肠切除术后，胰漏是一较为常见且严重的并发症。我们采用捆绑式胰肠吻合术(胰断端空肠浆肌鞘内套人吻合术)，使得胰肠吻合变得简便易行、安全有效。⑤术中若发现肝动脉受侵，必要时可一并切除。

　　5.姑息性手术  对于已失去根治性手术机会的晚期胆囊癌患者，治疗目的在于切除主要病灶、胆道引流、消化道转流等。术后配合化疗、放疗等综合治疗，以达到改善生存质量、延长生命的目的。

　　(1)姑息性肿瘤切除术：对于原发病变、转移灶或受累脏器部分切除或基本切除，但切除后仍残留部分病灶或转移灶的手术，称为姑息性肿瘤切除术。对于胆囊癌的姑息性切除范围通常为胆囊切除、胆囊肝床部分肝切除以及部分淋巴结清除。术后应积极配合其他综合治疗措施。

　　(2)外引流术：当胆囊癌侵犯胆管致胆道梗阻、并发黄疸时，可经手术在直视下找到近端胆管，切开后放置T形管或其他硅胶管，将胆汁引流至体外。或在梗阻的远端切开胆管，用细胆道探头轻轻扩张狭窄的胆管，再将引流管穿过狭窄段行体外引流。也可行U形管引流术(见胆管癌的姑息治疗)。

　　此外，对于部分术前即认为无法切除的胆囊癌患者可考虑行经皮肝穿刺置管引流(PTCD)术。

　　(3)胆肠内引流术：外引流往往会造成患者的水、电解质的大量丢失而引起水、电解质的紊乱，而且发生胆道感染的机会也较高。因此，对于有条件的患者应予以胆肠内引流术以解除胆道梗阻。手术方式包括：①胆总管空肠吻合内引流术；②Longmire手术，其方法为先切除部分左肝外叶，选用扩张的左肝管与空肠作胆肠吻合术，但对于已侵犯肝门部左右肝管，左右肝管不通畅的胆囊癌患者，往往达不到手术目的。

　　肝门受侵犯时，可在镰状韧带左侧找到肝Ⅲ段胆管作Ⅲ段搭桥。沿着肝圆韧带至左肝叶脐裂隙中找到Ⅲ段肝管，在Ⅲ段肝管与空肠之间作胆肠吻合。对于门静脉受癌肿侵犯的患者，也可以选择PTC途径放置内支架于门静脉的狭窄部，以缓解门静脉高压。对于肝脏受侵犯的患者还可作右门静脉的栓塞。

　　(4)非开腹条件下内支架管置人术：该术式一般选择ERCP和PTC两种手术路径。内支架植入术对于癌症晚期伴恶液质、全身情况很差的患者而言，无疑是一种好的方法。因为这些病人往往不能耐受胆肠吻合术，而行外引流手术又可造成的胆汁流失却又可能引起患者消化吸收上的问题，如脂肪泻、脂溶性维生素缺乏、水电解质及酸碱平衡失调，以及逆行感染引起胆管炎、肝内脓肿甚至败血症等并发症。然而，放置内支架却存在着再次阻塞的问题，金属内支架能保持通畅的平均时间为273d，塑料内支架的平均通畅时间为126d。塑料内支架的堵塞与胆管炎发生率明显高于金属内支架，且存在塑料老化的问题。但金属内支架的缺点在于一般不能定期取出更换，而塑料内支架一般都可以置换。

　　(5)消化道转流术：进展期胆囊癌的胃十二指肠梗阻发生率为30％～50％。梗阻的部位大多是十二指肠的第一、二段。对于此类患者出现的消化道梗阻的症状，需行胃空肠吻合术加以解除。另外值得一提的是，对于不明原因的胃流出道梗阻的病人，应考虑到胆囊癌的可能。

　　6.手术后并发症  手术后最常见的并发症是胆瘘，占手术总数的1.1％，其他并发症依次为感染，梗阻性黄疽，出血，并发全身多器官功能衰竭。手术后的总的并发症发生率约为2％。对于患者进行完善的术前准备，积极纠正水电解质、肝功能；术中争取无菌操作、精细操作；术后给予恰当的抗生素、TPN，改善肝功能，及时发现并处理并发症，可在一定程度上有效预防手术后并发症的发生。

　　(二)化疗

　　胆囊癌化疗效果较差。至今仍没有确实有效的化疗方案。目前较多介绍的仍为使用氟脲嘧啶(5－FU)；阿霉素(ADM)和丝裂霉素(MMC)等消化道肿瘤的常用药物联合治疗，但总体疗效均不理想。目前胆道癌症多采用FAM方案(氟脲嘧啶十阿霉素+丝裂霉素)：氟脲嘧啶0.5g、阿霉素20mg、丝裂霉素4mg静脉或腹腔化疗，可以每周l一2次，也可以每月连用3上5d，休息25d。

　　(三)放射治疗

　　关于胆囊癌术前放射治疗的报道较少。尽管有报道放疗可缓解症状及延长生存期，但大多数报道涉及病例少，而且都只作为辅助治疗。因此目前还需进行进一步的有权威性的大宗病例的研究调查。还存在的另一个问题是精确地判断肿瘤的大小和累及的范围较为困难，因此不能正确地控制放疗的剂量。

　　(四)介入治疗

　　主要用于手术无法切除的晚期病例。经股动脉插管行超选择性动脉内灌注化疗药物，对胆囊癌的治疗有一定的疗效。具体方法是通过选择性腹腔动脉造影，将导管插入肝总动脉，30min内持续输注丝裂霉素20mg，每隔6周重复一次。从第二次起，每次丝裂霉素剂量为10―15mg，至少进行5～7次治疗，总剂量为75～85mg。高选择性动脉内化疗对局限于胆囊壁的肿瘤效果好，当癌肿侵犯胆囊壁以外时，插管化疗的效果大大下降。有报道经动脉内注射丝裂霉素化疗，胆囊癌病人的中位生存期达14个月，而对照组为5个月。

　　(五)免疫和生物治疗

　　配合化疗、放疗可选用干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等免疫制剂，以提高病人的自身免疫功能。干扰素是由细胞对病毒感染或双链DNA、抗原、丝裂原的刺激产生应答而产生的一组蛋白，由ct-IFN、6―IFN、y-IFN组成。IFN是最早用于肿瘤治疗的细胞因子，IFN有较强的抗肿瘤作用，但对消化道肿瘤的治疗作用尚有待于进一步验证。IFN对肿瘤细胞的直接作用表现为：①减缓细胞增殖速度。②通过细胞毒作用直接杀伤癌细胞。③诱导肿瘤细胞向正常分化。④改变肿瘤细胞的表面性质，增加MHC I的Ⅱ抗原在肿瘤细胞中的表达。此外，单克隆抗体技术对肿瘤的治疗已经取得了一定的进展。单克隆抗体可单独应用或联合化疗、放疗以及其他生物治疗同时应用。其机制主要是通过活化补体，构成复合物与细胞膜接触，产生补体依赖性细胞毒作用，引起靶细胞的溶解和破坏，并激活NK细胞，NK细胞或单核细胞产生细胞毒作用破坏肿瘤细胞。还有一些抗体可封闭肿瘤细胞表面的受体，阻断细胞生长因子对肿瘤细胞的促生长作用。单克隆抗体和肿瘤疫苗正在试用于临床，对于胆囊癌的治疗作用尚有待于进一步研究。

　　                           第三节    胆囊癌的预后

　　按Nevin分期，总体胆囊癌患者第Ⅰ期的5年存活率为100％，第Ⅱ期为60％，第Ⅲ期为33％，第Ⅳ期25％，第Ⅵ期