一、概述

　　长期不明原因发热是指发热持续两周以上，体温在38℃以上的中、高热者，且于患者入院一周内经病情观察、多次检查未能明确诊断的发热（FUO）。热型以弛张热及不规则热等为多见，其他包括稽留热、间歇热、波状热等，因疾病不同而异。

　　二、发生机制

　　正常人体温受大脑皮层及丘脑下部体温调节中枢的控制。通过神经、体液因素调节产热和散热过程，使体温保持相对恒定。当内源性致热原作用于体温调节中枢时，产热和散热点水平提高，但其外周温度调节机制，包括皮肤血管收缩或扩张、催汗、肌肉紧张度等，仍保持正常而出现的发热称为内源性发热。当外源性致热原，包括细菌及其内毒素、病毒、真菌等微生物，肿瘤，坏死物质，免疫反应等活化单核巨噬细胞系统，产生IL-1、TNF等致热原作用于丘脑下部体温调节中枢神经细胞，释放出花生四烯酸，促使前列腺素合成，导致外源性发热。

　　三、常见病因

　　不明原因长期发热性疾病的临床分类方法有多种，依病因类别大致分为感染性和非感染性两大类。

　　1. 感染性发热

　　各种病原微生物所引起的急、慢性全身和局灶性感染均可出现发热，而细菌、真菌感染是长期发热中最多见的原因之一，而结核菌感染肺内外脏器是感染性长期发热的常见病因。其他如螺旋体、蠕虫、原虫等感染，感染部位及程度不一，发热特点各异。

　　2. 非感染性发热

　　包括恶性肿瘤、结缔组织疾病、血液系统疾病、无菌性组织坏死、内分泌系统疾病、中枢神经系统疾病、物理因素和植物神经功能紊乱等均可引起长期发热。

　　四、伴随症状

　　1. 长期发热伴寒战：见于败血症、感染性胆管炎、溶血性疾病、疟疾等。

　　2. 长期发热伴关节痛：多见于系统性红斑狼疮、皮肌炎、风湿热、血管炎等结缔组织疾病。

　　3. 长期发热伴皮疹：可见于伤寒、莱姆病、系统性红斑狼疮、皮肌炎、风湿热、成人Still病、血清病等。

　　4. 长期发热伴头痛、昏迷或惊厥：见于中枢神经系统感染，包括乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎以及狼疮脑、脑白塞病等。

　　5. 长期发热伴咳嗽、胸痛或气急：多见于支气管炎、肺炎、肺结核等肺部感染性疾病，但也要考虑狼疮肺，系统性血管炎等风湿性疾病。

　　6. 长期发热伴肝脾、淋巴结肿大：可见于血液病（白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等）、传染病（感染性单核细胞增多症、布氏杆菌病等）、恶性肿瘤及风湿性疾病（SLE、成人Still病等）。

　　7. 长期发热伴出血现象：见于败血症、流行性出血热、钩端螺旋体病、急性白血病等。

　　8. 长期发热伴肌痛或肌无力：考虑多发性肌炎、混合性结缔组织病、风湿性多肌痛、甲亢性肌病等。

　　五、鉴别要点

　　（一）感染相关性发热

　　感染中主要为结核病、风湿热、败血症、感染性心内膜炎等，其特点为发热可伴有寒战、畏寒，白细胞计数及中性粒细胞增高，病原及血清学检查可获阳性结果，抗生素治疗有效。

　　1．伤寒

　　发病缓，发热呈梯形上升，4-6天后高热稽留，伴有表情淡漠、相对缓脉、腹胀、腹泻等症状。部分患者在第7-10天于胸腹部及背部皮肤可见玫瑰疹，肝脾可轻度肿大。血白细胞减少，嗜酸性粒细胞减少或消失，血及骨髓等培养阳性，第三周可采集粪、尿培养。血清肥达氏反应“O”1：80以上、“H”1：160以上有诊断意义，病程中滴度递增者可确诊。

　　2．结核病

　　起病隐袭，缓慢进展，多有午后低热、盗汗、乏力、咳嗽、咯血、胸痛、体重下降及月经失调等，主要症状之一可为长期发热，热型为驰张热型或不规则型，体温可高达成39ºC以上，但也可为微热。而在血行播散型肺结核的患者多有高热、寒战等症状。X线对早期诊断，确定病灶部位、性质、范围和决定治疗方案等有重要意义。结核菌素试验阳性是结核感染的表现，但诊断意义是相对的。痰中查到结核菌是诊断肺结核最可靠的方法，常用直接涂片抗酸染色法，24小时浓缩痰集菌、荧光显微镜检查和纤维支气管镜刷检、灌洗可提高检出率，病变处活检对支气管内膜结核有确诊价值。PCR-TB-DNA检测是诊断新途径。

　　3．败血症

　　败血症是由致病菌或条件致病菌侵入血液并繁殖引起的全身症状，严重者发生感染性休克及迁徙性病灶，甚至多脏器功能受累或衰竭，病死率较高。临床表现可有寒战、高热，多呈驰张热，关节酸痛，皮疹，肝脾肿大等。外周血白细胞计数明显增多及核左移。血培养及骨髓培养为确诊依据。

　　（二）肿瘤相关性发热

　　肿瘤患者发热多见于实体瘤和血液系统肿瘤，如白血病、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症等，其发热特点为通常不伴寒战，常伴进行性消瘦、贫血，抗菌治疗无效。

　　1．恶性淋巴瘤

　　以进行性无痛性淋巴结肿大最为典型，肝脾也常肿大，晚期有恶液质、发热及贫血。30％-50％以原因不明的持续发热或周期性发热为主要起病症状，发热后有体重减轻、盗汗、贫血及皮肤瘙痒等。随病情进展可有肝、脾、骨髓等淋巴结以外组织受累并产生相应症状。实验室检查可有中性粒细胞增多及不同程度的嗜酸性粒细胞增多，血沉增快及粒细胞碱性磷酸酶增高。骨髓穿刺可发现典型Reed-Sternberg细胞或单个核的类似细胞。淋巴结活检可确诊本病。

　　2．急性白血病

　　发病急，疲倦、乏力、发热、贫血、出血及骨痛等。症状亦可能较轻，但进行性加重。常有胸骨压痛，淋巴结、肝、脾肿大。可有皮肤、睾丸或其它部位白血病细胞浸润体征。发热为最常见症状之一，可能为感染引起，初起可仅有低热，如感染不能控制，可出现高热，也可表现为长期发热。根据外周血片和骨髓检查可区分不同类型白血病。

　　3. 恶性组织细胞增生症

　　多数起病急骤，高热常为最早出现的症状。热型可为不规则热、弛张热、稽留热及间歇热等。临床表现主要有发热、衰竭、消瘦、贫血、肝脾肿大与出血倾向，少数出现黄疸、淋巴结肿大甚至意识障碍。实验室检查外周血大多呈全血细胞减少，偶可见到异常组织细胞。骨髓像检查是诊断本病的重要依据，可出现数量不等的异常组织细胞，由于骨髓受累非弥漫性，必要时可多部位穿刺检查。

　　（三）结缔组织病相关性发热

　　以系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、多发性肌炎、韦格纳肉芽肿、成人斯蒂尔病等多见，其发热特点为好发于育龄期妇女，多系统受累，血清中常有自身抗体，抗均治疗无效，而非甾体抗炎药及糖皮质激素有效。

　　1．系统性红斑狼疮

　　发热是系统性红斑狼疮常见的症状，在病程中约有80％的患者出现发热，多数为高热，体温可持续在39`C，也可为间歇性发热，少数患者出现低热。发热常为自限性，糖皮质激素可迅速退热，但SLE患者容易合并感染，出现发热时应常规检查有无感染。常伴有光过敏、蝶形红斑、脱发、雷诺现象、真皮血管炎、口腔溃疡、多关节痛、浅表淋巴结肿大；重要脏器损害有肾炎、心包炎、间质性肺炎、中枢神经受累、血液系统异常、消化道症状等。实验室检查的突出特点是血清多种自身抗体阳性，抗核抗体约95％阳性，抗ds-DNA抗体效价与病情活动有关，抗Sm抗体则为SLE标记性抗体；另外，还常有球蛋白增高、低蛋白血症、血沉增快、血清补体降低。

　　2．结节性多动脉炎

　　是一种原因未明主要累及小和中肌性动脉的炎性疾病。临床表现呈多样性，急性或隐慝起病。常伴发热，发热可呈持续性或间歇性，体温可高达39℃以上，也可表现为低热。关节痛、肌炎及肌肉压痛可较突出，表现为弥漫性肌痛或下肢肌触痛，伴有网状青斑，单神经或多神经病变。半数病例有高血压，肾脏受累在80％以上。腹痛及恶心呕吐常见，心脏受累表现为心包炎、心肌炎和心律紊乱，冠状动脉炎可导致心肌梗塞。

　　3．成人斯蒂尔病

　　突出临床表现为发热，几乎见于所有的患者(98％一100％)。发病初期，多为不明热(占不明热的5％)。通常是突然高热，一天一个高峰，偶尔两个高峰。以高热为主，体温多高于39℃，一般在午后或傍晚时达到高峰，体温持续3-4小时后无需处理自行出汗，在早晨体温降至正常。也有患者开始为中低热，2-4周后出现高热，部分患者体温不规则，在全天任何时候都可出现高热。热型以弛张热多见，也可为不规则热和稽留热等。每次发作历时1周至数周，少数持续数月。发热时常伴有多型性充血皮疹、关节痛、咽痛、淋巴结和肝、脾肿大、胸膜炎或心包炎等，皮疹随体温的升降而出现或隐退。化验类风湿因子及抗核抗体阴性，血白细胞增高，中性粒细胞升高，急时相反应物（CRP、ESR）、血清铁蛋白显著。淋巴结活检呈反应性增生，骨髓细胞学示感染性骨髓象。

　　4．风湿热

　　一般在发病前2-3周可有咽炎、扁桃体炎等短期发热的病史，2-5周后出现典型临床症状。发热一般都不太高且热型不规则，少数病人可见短期高热，但大多数为长期持续性低热，大约持续3一4周。风湿热起病多急骤，可出现多汗、贫血、体重减轻，游走性多关节炎，且常发生在大关节，伴红肿热痛。心脏炎为另一重要临床表现，可有心悸、气促，重者发生心力衰竭。环形红斑、皮下结节多发生于儿童，临床较少见，舞蹈症仅见于儿童。实验室检查可有ESR、CRP增高、ASO增高，咽拭子培养阳性。

　　5．韦格纳肉芽肿

　　全身症状可有发热、乏力、体重下降、关节痛等，发热常见，有时是由鼻窦的细菌感染引起。典型的三联征指上呼吸道、肺及肾病变。呼吸道症状有鼻窦炎、鼻中隔穿孔、咳嗽、咯血、呼吸困难和呼吸衰竭等。肾脏病变出现蛋白尿、血尿，严重时伴高血压和肾病综合征，最终导致尿毒症。实验室检查可见血沉增快，中性粒细胞增多，RF阳性，血清免疫球蛋白增高，血清中出现抗中性粒细胞胞浆抗体（c-ANCA），为特异性抗体。病理活检示肉芽肿炎性改变。

　　6．风湿性多肌痛

　　是中老年性病变，50岁以后多见，起病常甚突然，骨盆和肩带疼痛、僵硬并伴有发热、乏力、纳差和体重减轻，发热一般为低热，偶可达40`C，部分患者可以有盗汗。肌痛多为对称性分布，以上肢近端肌更为明显，常伴有局部压痛。患者几乎都有贫血和血沉加快，一般血沉大于50mm/h，CRP增快，可有白细胞及血小板下降，偶有ANA、RF阳性，补体正常。

　　7．大动脉炎

　　是指主动脉及其分支的慢性进行性炎症引起血管不同部位的狭窄或闭塞，少数病人出现动脉扩张或动脉瘤。可急性发作，有发热、肌痛、关节肿痛、体重减轻等，部分病人起病隐匿，直至血管狭窄、闭塞才出现症状。急性炎症期有轻度贫血、白细胞增高，血沉、CRP增快，丙种球蛋白升高。

　　8．多发性肌炎/皮肌炎

　　是一个全身性疾病，病人可有晨僵、乏力、食欲不振、体重减轻、发热(中低度热，甚至高热)、关节疼痛、雷诺氏现象、肺弥漫性纤维化，伴发恶性肿瘤或其它结缔组织病。肌肉症状通常以四肢近端肢带肌、颈前屈肌最先受累。表现为对称性肌肉肿胀、疼痛、触痛，进行性肌无力。食道、咽、喉及胸肌受累时可产生声嘶，吞咽困难甚至呼吸困难。上眼睑淡紫色的水肿性红斑 (Heliotrope征)，为本病特征性表现。血清肌酶升高，肌酸激酶(CK)及其同功酶升高常与病情活动相关、有助诊断。血清自身抗体中部分患者抗核抗体、抗PM-1抗体、抗Jo-1抗体呈阳性。肌电图有肌源性损害。肌肉活检是重要依据。

　　9．类风湿关节炎

　　起病隐匿，在出现明显关节症状前都有乏力、全身不适、发热、纳差等症状。近端指间关节、掌指关节、腕关节、足趾、膝、踝、肘等各关节受累多见，关节肿痛、压痛及僵硬，多呈对称性、持续性，但时轻时重。可出现类风湿皮下结节，胸膜炎、间质性肺炎或胸腔积液、浅表淋巴结肿大等关节外表现。70％患者IgM型RF阳性。C-反应蛋白、血沉是炎性反应指标，与RA病情密切相关。手部X线表现常作为RA病情分期的重要指标。

　　10．血清病

　　主要有皮疹、发热、关节痛、淋巴结肿大等。皮疹主要为荨麻疹样风团，紫癜样皮疹或麻疹样皮疹等，常在注射部位首先发生。发热多渐起，最高至38-39℃，伴全身淋巴结程度不一的肿大，质软而稍压痛。部分病人有面部、眼睑及四肢末端浮肿，极少数可有喉头水肿。有的病人在发热的同时伴有腹痛、恶心、呕吐等表现。皮疹出现后2天左右还可有关节疼痛、肿胀，常累及多关节，呈对称性。

　　11. 结节性红斑

　　是一种非感染性炎症性疾病，多见于青年女性，以触痛性红斑性小结为特征，是皮下组织血管的超敏反应。早期常有发热、畏寒、周身不适及多关节痛。