肝癌的危险因素及其预防和监测

　　      浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科  王连聪 主任医师

　　肝细胞癌（HCC）是全世界第五大（男性中第5、女性中第7位）最常见癌症和第三大癌症死亡原因。美国每年约2万新发病例。全世界每年有超过50万人被诊断为肝细胞癌，其中85%患者产生于发展中国家、50%发生在中国，男性肝癌发生率比女性高2～4倍。肝细胞癌很少发生于40岁之前、大约70岁时达峰。在乙型肝炎病毒（HBV）感染呈地方性流行的地区报告的肝细胞癌发病率最高，东南亚和撒哈拉以南非洲。与丙型肝炎病毒（HCV）感染相关的肝细胞癌已经成为美国癌症相关死亡增长最快的原因，美国在过去20年里肝细胞癌的发病率已增至3倍，而5年生存率仍低于12%；在年龄介于45～60岁的西班牙语裔和白人中已观察到最大比例的肝细胞癌病例增加。浙江大学医学院附属第二医院放疗科王连聪

　　一. 肝细胞癌的危险因素

　　肝细胞癌的主要危险因素包括HBV或HCV感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝。不太常见的原因包括遗传性血色素沉着症、α1-抗胰蛋白酶缺乏、自身免疫性肝炎、某些卟啉病和威尔逊（Wilson）病（肝豆状核变性）。上述危险因素大部分可导致肝硬化的形成和进展，肝硬化存在于80%~90%的肝细胞癌患者中，在有肝硬化的患者中，发生肝细胞癌的5年累计危险范围介于5%~30%之间，这取决于原因（在感染HCV者中危险最高）、地区或民族（在美国为17%以及在日本为30%）和肝硬化分期（在有失代偿性疾病的患者中危险最高）。这些危险因素的分布高度可变并取决于地理区域以及种族或民族。

　　1. HBV感染与肝细胞癌

　　在全世界，大约50%成人肝细胞癌病例及几乎全部儿童期病例存在慢性HBV感染。在亚洲和非洲的地方流行区， 母亲向新生儿传播是HBV感染主要转播途径， 90%以上的感染人群有一个慢性疾病历程，并将HBV频繁整合到宿主DNA中。虽然HBV可以在没有肝硬化的情况下引起肝细胞癌，但大多数（70%～80%）HBV相关肝细胞癌的患者有肝硬化表现。慢性HBV感染者[乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性者]中的肝细胞癌发生危险如果出现下列情况将进一步增高：⑴男性或老人，HBV感染时间很长，②有肝细胞癌家族史，③暴露于真菌毒素黄曲霉毒素，④饮酒或吸烟，⑤同时感染HCV或丁型肝炎病毒，⑥高水平HBV DNA或感染HBV基因型。尽管在HBsAg阴性人群中也可以检测到HBV DNA，但在这些病例中与肝细胞癌危险的相关性尚不清楚。

　　2. 感染HCV与肝细胞癌

　　感染HCV人群患肝细胞癌的危险性是没有感染者的15～20倍，过度危险的大部分限于有晚期肝纤维化或肝硬化的患者中。肝细胞癌患者中检测到HCV感染标志物在日本有80%～90%、意大利44%～66%和美国30%～50%，已有人预测在未来20～30年美国接的HCV相关肝细胞癌病例将持续增加。在HCV感染人群中，发生肝细胞癌的危险因素包括感染时的年龄较大、男性、同时感染人类免疫缺陷病毒或HBV，以及糖尿病或肥胖。

　　3. 饮酒与肝细胞癌

　　长期大量饮酒（每日摄入40～60 g酒精）是肝细胞癌公认的危险因素，无论是单独存在（危险增高0.5～1.0倍）还是联合HCV感染，以及在较小程度上联合HBV感染时均如此。

　　4. 脂肪肝、糖尿病与肝细胞癌

　　在西方国家的数项研究中，30%～40%的肝细胞癌患者没有HBV或HCV慢性感染，提示肝细胞癌的发生存在其他原因。这些患者中的一部分更有可能已具有脂肪肝（肥胖症）或代谢综合征（例2型糖尿病）的临床或生化特征。在美国、斯堪的纳维亚、台湾和日本基于人群的队列研究显示，肥胖人群发生肝细胞癌的可能性是非肥胖人群的1.5～2.0倍。数项病例对照研究和几项队列研究已经显示， 2型糖尿病的人群发生肝细胞癌的可能性是未患糖尿病者的2倍。非酒精性脂肪性肝病是发生肝细胞癌的一种可能危险因素，非酒精性脂肪性肝病存在于约90%的肥胖人群和约70%的2型糖尿病人群中。由于缺乏显示脂肪性肝病进展与肝细胞癌之间有直接相关性的数据，当前可获得的危险估计值尚不清楚。鉴于美国等西方国家的代谢综合征的患病率极高，所以，即使是与肥胖或糖尿病相关危险的小幅增加，都可能转化为大量的肝细胞癌病例。 在日本和南欧进行的数项病例对照研究和队列研究显示，饮用咖啡与肝细胞癌危险下降相关，但这种可能的保护作用机制尚未得到确定。饮用咖啡还与胰岛素水平下降以及2型糖尿病危险下降相关。

　　二. 肝细胞癌的预防

　　综上所述，肝细胞癌的主要危险因素包括HBV或HCV感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝，所以，针对上述危险因素采取相应措施以预防肝细胞癌是科学可行的，包括：

　　1. HBV疫苗接种

　　现有一种安全、有效的HBV疫苗，中国正在推广应给所有的新生儿以及没有免疫力并且感染危险高的人群接种这种疫苗。过去20年，中国的HBV疫苗接种项目已经极大地降低了HBV感染的患病率，预计在今后20年内中国的肝细胞癌的发病率也会随之下降。例如，在台湾，第一个针对新生儿的普遍HBV疫苗接种项目开始于20年前， HBV感染（HBsAg阳性）危险高的母亲所生婴儿同时接种了这种疫苗并接受了乙型肝炎免疫球蛋白的注射，自该项目开始以来，在年龄介于6～14岁之间儿童中的肝细胞癌发病率已下降了65%～75%20。

　　2. 抗病毒治疗

　　有中等强度的循证医学研究证据显示，在HBsAg阳性患者中控制HBV感染以及在有病毒血症的患者中清除HCV的抗病毒疗法，在有病毒性肝炎的患者中可极大地降低（但不能清除）肝细胞癌危险。来自非随机试验和观察性研究结果表明，用干扰素或拉米夫定时发生肝细胞癌的危险均有下降。一项纳入了感染HCV但未患肝硬化患者的随机对照研究以及数项非随机研究结果表明，在接受干扰素治疗并有持续病毒（学）应答的患者中，肝细胞癌危险下降了57%～75%。在中国的一项大型、严格研究中，有慢性HBV感染并且还患有肝硬化或晚期纤维化的患者，被随机分配接受拉米夫定100 mg/d或安慰剂长达5年，结果显示，拉米夫定组的肝细胞癌发病率比安慰剂组有显著下降（3.9%对7.4%，风险比为0.49，P= 0.047）。但在明确患有肝硬化并且对抗病毒疗法未产生持续应答的HCV感染患者中，肝细胞癌的发生危险没有因维持干扰素治疗而显著下降。

　　3. 肝癌高危人群的监测

　　通常不建议将 CT 和磁共振 用于肝细胞癌的监测，对它们的敏感性、特异性以及阳性和 阴性预计值尚不了解，并且其使用与高成本和可能的伤害相关（例如辐射、对造影剂过敏、中毒性肾损害）。超声检查早期检出（肝细胞癌）的敏感性大约为65%以及特异性＞90%。血清甲胎蛋白水平（设临界点20 ng/ml时）检出肝细胞癌的敏感性低（25%～65%），并因此被认为不足以作为单独的监测手段。与单纯的甲胎蛋白测定相比，甲胎蛋白和其他生物标志物（如去γ-羧基凝血酶原或凝集素结合甲胎蛋白）的联合测定仅可提供有限的额外益处。

　　美国肝脏病研究学会的实践指南建议对肝细胞癌高危患者进行监测，但总体来看，支持高危组监测有效性的证据强度不高。中国一项包括近1.9万例HBV感染患者的随机、对照试验显示，包括每6个月1次的血清甲胎蛋白水平测定和超声影像检查的监测，与肝细胞癌有关的死亡率下降37%。然而，中国另一项包括HBV阳性患者的随机、对照试验显示监测并无益处。还没有来自在有HCV的患者中或者在有肝硬化的患者中进行监测的随机试验数据。

　　在有肝硬化或晚期肝纤维化的患者中，无论何种原因，作为对肝细胞癌的监测，每6～12个月进行1次肝脏超声检查联合血清甲胎蛋白水平的测定。如果他们是年龄＞20岁的非洲人或年龄＞40岁的亚洲人，或者他们有肝细胞癌家族史，则这两项检查在监测有或没有肝硬化的HBV携带者时也有用。由于肝细胞癌在有轻度肝纤维化或无肝纤维化的HCV感染患者中罕见，因此不建议对这组患者进行监测。