【大黄毒副作用】

大黄毒性介绍

大黄为常用中药，具有泻热通肠、凉血解毒，逐瘀通经的功效。用于实热便秘，积滞腹痛，泻痢不爽，湿热黄疸，血热吐衄，目赤，咽肿，肠痈腹痛，痈肿疔疮，瘀血经闭，跌扑损伤，外治水火烫伤；上消化道出血。酒大黄善清上焦血分热毒。用于目赤咽肿，齿龈肿痛（资料来源：医学教育网）。熟大黄泻下力缓，泻炎解毒。用于火毒疮疡。大黄炭凉血化瘀止血。用于血热有瘀出血症。现代医学证明，本品具有导泻、利胆、保肝、抗溃疡、抗菌、抗病毒等作用。目前对于大黄国内文献尚未见有明显的毒性报导，但是近年来国外学术刊物较多地报道了大黄素及其蒽醌类化合物的肾毒性和致癌性。如何正确、全面、深刻认识和评价大黄素及其蒽醌类成分的安全性，是新药研究和评价双方都无法回避的现实问题。审评一部对此十分重视，本人在近期查阅了大量国外文献，其中包括美国国立卫生研究院对大黄素和大黄蒽醌进行长达两年多的实验研究文献报道资料，现将这两篇文献的实验结果加以整理汇总，供同行参考。

1、大黄素（emodin）在进行二年的口饲大黄素实验研究中，大黄素在280,830,2500ppm食物含量中，对F344/N雄性大鼠无致癌性，对F344/N雌性大鼠有可能诱发Zymmbal腺癌的发生，对B6C3F1雄性小鼠，有可能发生少见的肾小管赘生物（renaltubleneoplasms），但发生率较低；大黄素在312，625，1250ppm食物含量下，B6C3F1雌性小鼠未发现有致癌性的证据。大黄素可导致雄性大鼠肾小管透明滴（renaltublehyalinedroplets）和染色（pigmentation）的发生率增加，可导致雌性大鼠肾小管透明滴的发生率增加，可导致雌雄大鼠肾小管染色的严重性增大，可导致雌雄小鼠肾小管染色的发生率增加，导致雌性小鼠肾病的发生率增加。

2、蒽醌（Anthraquinone）通过两年给药研究表明，基于肾小管腺瘤（renaltubuleadenoma）、肾脏和膀胱迁移性上皮细胞乳头瘤（transitionalepithelialpapillomas）的发生率增加，表明蒽醌对雄性F344/N大鼠具有致癌性。肝细胞瘤的发生与给予蒽醌有关。基于肾小管腺瘤的发生率增加，表明蒽醌对雌性F344/N大鼠具有致癌性。膀胱移行性上皮细胞乳头瘤或/和癌的发生率以及在雌性大鼠出现的肝细胞腺瘤均与使用蒽醌有关。有明显的证据表明蒽醌可增加雄性和雌性B6C3F1小鼠肝癌的发生率。在雄性和雌性小鼠上的甲状腺滤泡细胞瘤（Thyroidglandfollicularcellneoplasms）的产生可能与蒽醌的使用有关。使用蒽醌两年，可引起雄性和雌性大鼠肾、肝、脾、骨髓非肿瘤性损害增加，可引起雄性和雌性小鼠肝、膀胱和脾非肿瘤性损害增加，也可导致雄性小鼠甲状腺和肾脏的非肿瘤性损害。使用蒽醌可使雄性和雌性大鼠单核细胞性白血病的发生率减少。

[6]临床毒理学研究：

大黄一般被认为毒性较低，临床应用比较安全。但服用过量可引起中毒，尤其是后下大黄毒性较大，可起恶心、呕吐、头昏、腹绞痛、黄疸等。曾有报道，30名受试者每日服大黄3次，每次3g，共5日，所有受试者均产生一系列胃肠反应，主要表现为腹泻、腹痛、呕吐、恶心、肠鸣，其中3例因严重腹泻、腹痛、呕吐而被迫卧床休息，经对症处理后缓解。国外曾报道1例长期服蒽醌类泻药，导致结肠膨胀，手术切除结肠标本可见变黑，肌层神经元消失，平滑肌萎缩。长期服用蒽醌类泻药还可能引起肝硬化和电解质紊乱(低血钾)。大黄的临床毒副作用除主要引起消化系统症状外，还可引起动物实验结果一致的免疫抑制作用。有报道正常人(男12，女11)，年龄自24-66岁，分3组每晨服大黄醇提片9片(每片相当于原生药1g)共服7日，IgA、IgG、IgM均较服药前降低，白细胞移动抑制试验降低(P<0.05)，C3补体和总补体也降低(P<0.001)，但淋巴细胞转化试验无变化。服5片组在dl4所测定的IgA、IgG、IgM均降低(P<0.02-0.001)，C3补体及总补体也降低(P<0.05)，而淋巴细胞转化率升高(P<0.001)。服2.5片组在dl4与服药比较：IgA、IgG、IgM均降低(P<0.05-0.001)、C3补体与补体也降低(P<0.001)，而淋巴细胞转化率上升(P<0.05)。然而这些数值的变化均在正常范围之内，因而没有重要的临床意义。提示短期服用较大量的大黄不会明显降低免疫功能。

表1.口饲蒽醌和大黄素在大鼠试验使用剂量与病变程度分析用药时间蒽醌（Anthraquinone）大黄素（Emodin）文献使用量（mg/kg）折算成人的临床等效剂量（mg/kg）文献使用量（mg/kg）折算成人的临床等效剂量（mg/kg）16-day508.3017028.2248079.671400肾232.373700肾614.1214-week135肾、肝22.41203.32275肾、肝44.82406.64555肾、肝89.6480肾13.281130肾、肝179.28170肾28.222350肾、肝358.56300肾49.792-year33.77肾、瘤5.61110肾18.2667.54肾、瘤11.22320肾53.11135肾、瘤22.441000肾、癌165.98

注：表1文献资料大鼠使用量折算成临床人使用量，按体表面积折算，人按60公斤，大鼠按200克。肾：肾病变，包括肾小管透明小滴生成，堆积，肾矿化；肝：肝肥大；瘤：肿瘤。

表2.口饲蒽醌和大黄素在小鼠试验使用剂量与病变程度分析用药时间蒽醌（Anthraquinone）大黄素（Emodin）文献使用量（mg/kg）折算成人的临床等效剂量（mg/kg）文献使用量（mg/kg）折算成人的临床等效剂量（mg/kg）16-day12014.1040047.011200肾、膀141.033800肾、膀446.5814-week250膀、肝、瘤29.38505.88500膀、肝、瘤58.76100肾11.751050膀、肝、瘤117.52190肾22.332150膀、肝、瘤235.04400肾47.014300膀、肝、瘤470.09800肾94.022-year90肾、肝、膀、瘤10.5815肾1.76265肾、肝、膀、瘤31.1435肾、瘤4.11825肾、肝、膀、瘤96.9570肾、瘤8.23

注：表2文献资料小鼠使用量折算成临床人使用量，按体表面积折算，人按60公斤，大鼠按20克。肾：肾病变，包括肾小管透明小滴生成，堆积，肾矿化；肝：肝肥大；瘤：肿瘤。膀：细胞浆改变。

从以上提供的材料，可以看出大黄素和蒽醌，在一定的给药剂量和用药时间下，对大鼠和小鼠可能出现一定的肾毒性和致癌性。据文献资料，目前西方一些国家的用药人群，因长期服用含有芦荟、大黄、番泻叶等制成的泻剂，而出现“黑便”，经检查显示癌症的病人时有出现，经流行病学调查，这些病人可能与长期服用泻剂有关，故西方一些国家如德国、加大拿、西班牙、美国等对这些药用植物有着明确的使用规定。

【大黄不良反应】

大黄除可引起胃肠道反应外，曾有报道2例老年患者因长期服用（2年）大黄苏打片，每日15-21片，引起严重的缺铁性贫血，血红蛋白下降到5-5.6g，当减少用药量并补充铁等维生素C后恢复正常。通过炭末在肠道内转运时间和排泄时间研究以及肠道内水分测定等证明，大黄作用部位在大肠，是一种大肠性致泻剂，而铁主要在大肠中吸收，认为导缺致铁的原因可能为，大黄导泻作用干扰了铁的吸收；大黄鞣酸可能与Fe结合成不溶性复合物，妨碍了吸收；苏打中和了胃酸；干扰了铁与维生素C螯合，妨碍了铁的吸收。还有报道1例哮喘病人服大黄苏打4片后，出现皮肤痒疹、红斑，哮喘加重，经斑贴试验证实为大黄致敏。

【大黄用药禁忌】

凡表证未罢，血虚气弱，脾胃虚寒，无实热、积滞、瘀结，以及胎前、产后，均应慎服。

如用本品泻下通便，煎服时应后下，或用沸开水泡汁，否则药效会减弱。

服用大黄后，其色素会从小便或汗腺中排泄，故小便、汗液可以出现黄色。此外，哺乳妇女服用后，婴儿吮食乳汁，可能引起腹泻，因此授乳妇女不宜服用。由于本品又能活血行瘀，故妇女胎前产后及月经期间也必须慎用。