不稳定性心绞痛(UA)是介于稳定性心绞痛(SA)和急性心肌梗塞(AMI)之间的不稳定的心肌缺血综合征，可逆转为SA，也可能迅速进展为AMI甚或猝死。国内外UA病生理研究的热点主要集中于内皮损伤与斑块破裂，血小板活化及纤溶系统失调造成的高凝状态和斑块周围炎症三方面。本文以研究最活跃的炎症机制为重点试对UA病生理研究作一综述。

一、 内皮损伤与斑块破裂

内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素，开始时为功能性(如通透性及分泌功能等)的改变，继而为形态学改变(以至脱失)以及血液中单核细胞、血小板等粘附并释放各种细胞因子(如PDGF，EDGF等)，巨噬细胞吞噬脂质转变为泡沫细胞，中层平滑肌细胞迁移至内膜并增殖，最终内膜增厚，脂质沉积而形成动脉粥样硬化病变。

许多研究证明，斑块破裂及随后的血栓形成是急性冠脉事件发生的主要原因。相对于SA冠脉病变的纤维性斑块，UA和AMI则主要为偏心性粥样斑块，即纤维脂质斑块，类斑块内常见较大的脂质坏死中心，体积多占斑块的40%以上，斑块表面的纤维帽较薄且不光滑，纤维帽内平滑肌细胞较少而巨噬细胞较多，坏死中心边缘部见较多的泡沫细胞及炎性细胞，斑块内出血及钙化多见。一般斑块表面有内皮覆盖，内皮完整时不易形成血栓，若内皮出现裂缝、糜烂或溃疡，则可继发血栓形成。虽然UA斑块破裂及继发的血栓形成从速度和结果来看均不及AMI所造成的管腔突然完全堵塞导致的后果严重，但其本质是相同的。

动脉粥样斑块脂质核中心的大小对斑块的稳定性起重要作用，脂质核中心越大，斑块越脆弱，越易破裂。覆盖着脂质核中心的纤维帽破裂最易发生在与正常内膜的交界处(肩部)，此处的纤维帽经常是最薄的。斑块的肩部也是巨噬泡沫细胞易渗透的部位，血栓下的破裂糜烂部位经常聚集许多激活的巨噬细胞，巨噬细胞通过吞噬细胞或释放蛋白溶解酶(如纤溶酶原激活物)和一族金属蛋白酶(胶原酶、明胶酶和基质溶酶)，使细胞外基质退化，削弱纤维帽，使之易于破裂。T淋巴细胞在斑块破裂处释放γ-干扰素(IFN-γ)，IFN-γ抑制平滑肌细胞的间质胶原基因表达，提供胶原合成障碍和平滑肌细胞增生受抑的分子基础。钙化是复杂的动脉粥样硬化斑块的常见特点，斑块破裂亦常见于钙化部位，钙化是动脉内固定的坚硬组织，作为斑块破裂的力点或代表组织退化化学物的生成。

斑块的体积与其脆弱易破裂之间无明显的相关性［1］。较小的斑块由于破裂前管腔狭窄较轻，尚未建立起很好的侧枝循环，一旦破裂继发血栓形成造成阻塞，后果更为严重。决定斑块脆弱性的主要因素可能包括：脂核的大小；纤维帽的厚度；斑块炎症和修复。斑块破裂经常是引起急性冠脉事件的血栓形成的起始原因，进一步研究斑块破裂原因对预防破裂有重要意义，如果能够建立一种识别濒临破裂斑块的有效方法，给予及时治疗，那么对于UA和AMI的预防意义将是十分巨大的。

二、 高凝状态 正常情况下，循环血液中血栓形成和血栓溶解能够分别借助于血凝和纤溶系统达到动态平衡。

内皮细胞具有很强的抗凝作用。其膜上有血栓调节蛋白(TM)分子，凝血酶与TM结合后可促进蛋白C的活化，后者在蛋白S的辅助下灭活因子Ⅴ、Ⅷ，达到抗凝目的；与此同时内皮细胞通过组织纤溶酶原激活物(t-PA)及组织纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的生成对纤溶有重要的促进和调节作用；内皮细胞表面的类肝素物质与血液中抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合可增加AT-Ⅲ灭活凝血酶效率达5000倍；内皮细胞分泌的PGI2具有抑制血小板聚集及扩血管作用。

当内皮细胞受到刺激被活化或功能、形态受到损伤时，则由抗凝活性转变为促凝活性。内皮细胞受损后表达释放组织因子，后者与Ⅶ因子特异性结合后启动外源性凝血系统；TXA2、IL-1等激活内皮细胞产生血小板活化因子(PAF)，PAF有较强的促血小板聚集作用；内皮细胞损伤后，表面ADP酶生成减少，使ADP的灭活减少，一方面ADP可诱发血小板聚集，同时Ⅶ因子与内皮细胞接触，在ADP存在下可诱导促酶活性，激活的Ⅻ因子可启动内源性凝血系统；内皮细胞脱落后，暴露的胶原亦可诱导促凝活性，激活Ⅺ因子；当内皮细胞处于激活状态时，除t-PA增多外，PAI也增多；内皮细胞在激活时尚能表达一些促凝物质因子V、vWF等。

冠脉内膜损伤，如冠脉粥样斑块的破裂可暴露出胶原蛋白，从而诱发血小板聚集于受损区。与此同时，失去正常内皮细胞保护的血管内膜结构的裸露以及组织因子的释放可激活凝血机制，产生凝血酶，凝血酶不仅能催化纤维蛋白的形成和聚合，而且还是强力血小板激活剂。Kaikita［2］测定UA和SA经定向冠脉斑块旋切术取得的斑块标本发现巨噬细胞内组织因子的表达UA组显著高于SA组，表明组织因子的表达在冠脉斑块血栓形成中可能起重要作用。

血小板具有促凝和抗纤溶的作用。血小板膜表面不仅能分泌、结合纤维蛋白原、凝血酶、因子Ⅴ、R：Ag、XI、等，其表面粘附许多血浆凝血因子，如血浆纤维蛋白原、凝血酶原及因子Ⅶ、IX、X等。血小板释放PAI，有抗纤溶的作用。血小板的前列腺素代谢产物TXA2对血管收缩、血小板聚集均有十分重要的作用，前列腺素代谢产物丙二醛(MDA)可修饰LDL成为MDA-LDL，被巨噬细胞摄取形成泡沫细胞。

血小板激活途径都分别/共同激活血小板，使其暴露血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受体，粘附大分子如纤维蛋白原、vWF和粘连蛋白等可通过与GPⅡb/Ⅲa受体的结合而桥连毗邻血小板，在血小板聚集过程中发挥重要作用。

Hoffmeister［3］研究35例UA患者急性期和急性期后的凝血指标和激肽释放酶-激肽和纤溶系统得到如下结论：UA患者冠脉内血栓形成时处于高凝状态(包括接触时相的活化，激肽释放酶系统活化，缓激肽生成增多，此高凝状态的持续还伴有纤溶障碍，可能提示再发冠脉事件的危险增高)。不仅急性期，急性期后凝血活性长期活化，症状稳定后凝血酶-AT-Ⅲ复合物和纤维蛋白降解等凝血酶生成的分子标志仍升高，提示高凝状态持续，可能有再发生冠脉事件的危险，而激肽释放酶-激肽的活化只见于急性期。晚近Hoffmeister［4］通过测定t-PA\,PAI\,D-二聚体发现在UA和AMI患者发病急性期内皮的纤溶能力有暂时的降低，然后数天后可恢复正常水平。

斑块破裂时血栓形成与溶解两方面的动态平衡影响着后果。通过在SA和UA以及AMI患者中应用阿司匹林的保护效应，已经证实血小板的重要性。同时表明在UA和AMI患者中凝血系统的活性和血小板活性增加，AMI患者的出血时间缩短，血小板活动度增加，TXA2亦增加。在欧洲心绞痛血栓研究(ECAT)中，纤维蛋白原、vWF\,t-PA的基础水平是急性冠脉综合征的独立预测指标。

三、 炎症机制 动脉粥样硬化斑块内均存在单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞，这些细胞在UA中较SA中丰富，提示炎症反应在UA中是确实存在的。早年曾发现UA患者血液中C反应蛋白(CRP)的水平增高，值得注意的是CRP是急性反应过程产生的原型物质，由白细胞介素-6(IL-6)刺激肝脏后合成，而IL-6是单核细胞被激活后的主要产物，CRP在肝细胞受到刺激的6h后开始增高；相关研究证明IL-6的水平在UA患者中较SA亦增高。Moreno［5］研究UA、非Q波AMI和SA患者的尸检标本，发现3组斑块面积相似，但其所含的巨噬细胞3组分别为13%、14%和3%；Mazzone［6］发现UA较SA冠状窦内血标本在单核细胞和中性粒细胞表面粘附因子CD11b/18(标志白细胞活化)的表达增强，而主动脉内血标本CD11b/18的表达相似，表明在UA中经心脏的单核细胞和中性粒细胞的活性增强；Ritchie报道［7］，UA患者NF-kB被选择性地显著激活，它不受冠脉疾病的严重程度及药物治疗的影响，NF-kB在斑块破裂部位的急性炎症反应中起重要作用，例如MCP-1、VCAM、ICAM-1，吸引循环中的炎性细胞迁移至血管壁，NF-kB可诱导基质金属蛋白酶基因，在粥样硬化的血管内膜及中膜中有活化的NF-kB，其活化程度与疾病进展程度相关。

何种因素刺激炎症反应的发生目前尚不清楚。理论上推测一些冠脉潜在感染因素可能起重要作用。在动脉粥样硬化的斑块内也确实发现存在肺炎衣原体、巨细胞病毒等，在离体实验发现巨细胞病毒感染过的内皮细胞可促进凝血系统的活性白细胞粘附。另外一个影响炎症反应发生的因素可能与个体对炎症刺激的反应性不同有关，Liuzzo等［8］比较了UA和SA患者冠造和PTCA前后周围血中CRP、淀粉样蛋白A、IL-6的水平，发现SA患者手术前后这些因子均处于正常水平，而在UA患者这些因子在术前已增高的基础上进一步增高，表明斑块破裂本质上不是引起炎症反应蛋白增高的主要原因，而已增高的基础水平是对微小刺激高反应性的标志，这样，对非特异性刺激的高反应性可能与UA的病生理相关。

急性冠脉综合征炎症反应是炎症细胞被激活的结果，许多炎症细胞存在于破裂的粥样斑块内，可能通过以下机制加重损害反应：

1. 内皮细胞功能：活化炎症细胞分泌物质对内皮细胞有潜在的激活作用，使其抗粘附和抗凝功能转变为促进粘附和聚集的功能。内皮细胞受到IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)、内毒素表达粘附因子如：细胞间粘附因子1(ICAM-1)和E选择素的刺激，分泌可溶性化学诱导剂如单核细胞炎症蛋白1(MCP-1)、单核细胞集落刺激因子(M-CSF)和IL-8。各种粘附因子和化学诱导剂对内皮细胞的激活作用几乎是同时协调发生的。IL-1和TNF的促凝作用是一种加强作用，比与单独起介导作用的物质促凝作用强得多。在家兔体内注射IL-6可提高血小板的活性，这可能是潜在的IL-1和TNF介导的内皮功能增加促凝作用的表现。

2. 细胞外基质代谢的改变：粥样斑块纤维帽的主要成份是一种质密的纤维性的细胞外基质，主要是由Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖组成。激活的T细胞产生的β-干扰素(INF-β)通过导致平滑肌细胞凋亡和抑制平滑肌细胞内胶原蛋白的合成机制从而减少胶原蛋白的合成。另外，Kaartinen［9］发现，肥大细胞在T淋巴细胞及巨噬细胞刺激下脱颗粒，释放中性蛋白酶，激活由巨噬细胞及平滑肌细胞释放的基质金属蛋白酶，后者导致胶原降解及纤维帽松动，促进斑块破裂。总之，炎症细胞通过减少组成细胞外基质的蛋白含量起到潜在的增加斑块裂隙的作用。

3. 平滑肌细胞的高反应性：Zeiher等［10］通过取得冠脉斑块旋切除术标本测得内皮素-1(ET-1)的免疫反应性在不稳定斑块中比稳定性斑块高。这一现象可能为我们在UA经常发现的节段性冠脉高反应性提供线索。ET-1不仅是血管收缩剂，同时也能增强其它血管收缩剂如儿茶酚胺、5-HT和血管紧张素Ⅱ等的作用。另外，不仅内皮细胞产生ET，人体的巨噬细胞和多形核白细胞在受体脂多糖的刺激亦可产生ET。在模型猪观察到激活的炎性细胞可以引起平滑肌的高反应性，卷曲的近端冠脉血管段与IL-1孵育数周后其平滑肌对5-HT和组胺的反应性增强。这些改变可以被同时予以IL-1或血小板源性生长因子(PDGF)的中和抗体而阻断，表明PDGF在IL-1介导的血管收缩反应中起重要作用［11］。

UA治疗重点随着对其病生理的认识而发展，当早期认为其机制与冠脉舒缩异常有关时应用钙通道阻滞剂治疗，近年针对冠脉内血栓形成的机制较多应用抗血小板和抗血栓治疗，随着急性冠脉综合征与急性炎症反应关系的深入了解可能导致有效的抗炎症药物的出现以实现对UA更全面和有效的治疗。

参考文献

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