2010-12-15 16:07
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辅助性化疗大大提高了Ⅲ期结直肠癌的无病生存期（DFS）。辅助性治疗出现以前，Ⅲ期结直肠癌（CRC）的3年无疾病生存率大约是44%~52%。
5氟尿嘧啶（5-FU）单药治疗
通过使用不同的5-FU方案使得Ⅲ期结直肠癌病人的3年DFS提高到61%~67%。静脉推注5-FU联合亚叶酸（LV）的系列临床研究奠定了5-FU作为标准性辅助化疗的地位。研究结果确实对单药治疗方案提供了一些指导，如6个月疗程和12个月疗程的疗效相同；36周疗程的疗效并不明显优于24周；小剂量LV和大剂量的效果一样。随后的研究显示连续输注5-FU的方案比推注5-FU耐受性更好，两者的有效率和生存率相当。对于Ⅲ期的CRC病人，口服卡培他滨比推注5-FU/LV的耐受性更好，其疗效也相当（3年DFS是64%对61%）。QUASAR临床试验的结果提示Ⅱ期病人进行辅助5-FU治疗是有益的，和非辅助治疗相比，辅助治疗降低了5年复发率（22%对26%），且提高了总的生存率（80%对77%）
联合治疗
在辅助性化疗中5-FU/LV经常联合伊立替康和奥沙利铂。总体上5-FU联合伊立替康的方案还没有取得令人鼓舞的结果。静脉推注5-FU/LV和伊立替康的联合治疗方案与显著毒性作用相关。纳入1264例病人的CALGB C89803临床试验显示，5-FU/LV联合伊立替康的IFL方案和单独滴注5-FU/LV相比，DFS还略微低些。纳入400例Ⅲ期高危病人的ACCORD 2试验显示，滴注5-FU/LV联合伊立替康方案和单独滴注5-FU/LV相比，前者的3年DFS也略微低（51% 对 60%，P=0.22）。最近报告的PETACC3临床试验规模更大，包含2094例Ⅲ期患者。结果显示，与单独滴注5-FU/LV相比，滴注5-FU/LV联合伊立替康3年DFS提高了3%（63.3%对60.3%，无显著差异）。矫正分析表明，联合治疗组的3年DFS虽然提高程度很小但有显著差异（65.2% 对 60.4%， P=0.021）。
奥沙利铂和静脉推注5-FU/LV的联合治疗方案也有明显的毒性；不过，奥沙利铂和滴注5-FU/LV的联合治疗方案可降低毒性并提高疗效。在纳入2246例Ⅱ期（40%）和Ⅲ期病人的MOSAIC临床试验中，和单纯的5-FU/LV方案相比，滴注LV5FU2加 85 mg/m2的奥沙利铂（FOLFOX4）的联合治疗使4年DFS提高了6.6%（P<0.001）。虽然无论Ⅱ期病人还是Ⅱ期高危病人的危险程度下降均不明显（分别下降了18%和24%），但降低程度和Ⅲ期病人相当，说明治疗效果是比较稳定的。据报告FOLFOX4方案常见的毒性反应包括中性白细胞减少症、腹泻、呕吐和3级神经病。不过，与治疗相关的死亡病例没有增加。纳入2407例病人的NSABP C07临床试验表明，和单独滴注5-FU/LV比较，5-FU/LV和奥沙利铂的联合治疗方案（FLOX方案）可以使3年期的DFS提高4.9%（76.5%对71.6%，P<0.004）。FLOX方案中3/4级神经病比MOSAIC试验中的FOLFOX4方案低4%，但是3/4级腹泻发生率较高（38%对11%）。
靶向分子药物
在研究晚期CRC的一线或二线药物治疗的临床试验中，已发现抗血管内皮生长因子的贝伐单抗（bevacizumab）和抗表皮生长因子受体的西妥昔单抗（cetuximab） 可以提高很多含有5-FU/LV和奥沙利铂或伊立替康的联合治疗方案的疗效。一般在提高疗效的同时不增加严重副作用。例如，在化疗方案中加贝伐单抗后，中性白细胞减少症、腹泻、过敏或皮疹的发生率不会增加，不过会增加血栓症（2%~3%），高血压（6%）和肠穿孔（1%~2%）的发生率。而在化疗方案中加西妥昔单抗后腹泻、过敏及皮疹的发生率分别提高了15%、1%和9%，但并不增加中性白细胞减少症、血栓症、高血压或肠穿孔的发生率。
贝伐单抗
在AVANT试验中，3450例Ⅱ期或Ⅲ期（N=2880）的结直肠癌病人接受以下治疗：（1）接受FOLFOX4治疗24周后再观察24周；（2）接受FOLFOX4联合贝伐单抗（ 每2周5 mg/kg）治疗24周后继续接受贝伐单抗（每3周 5 mg/kg）治疗24周；或者（3）接受XELOX联合贝伐单抗（每3周 7.5 mg/kg）治疗24周后接受等剂量的贝伐单抗治疗24周。主要终点是Ⅲ期病人的3年DFS；次要终点包括安全性、总生存率、药物经济学和治疗的方便程度。对高危Ⅱ期病人的ECOG E5202试验中，18号染色体上的微卫星稳定但有杂合子性丢失的患者随机分配到FOLFOX组 或 FOLFOX联合 贝伐单抗治疗组。这次试验是首次根据肿瘤生物学标记进行靶向治疗的Ⅲ期临床试验。
展望
还有其他很多辅助治疗中的问题需要通过临床试验加以解决。比较6个和12个疗程的FOLFOX方案将有助于证实是否在不降低疗效的前提下可以减少和FOLFOX有关的神经病的发病率。另外应该比较XELOX方案和FOLFOX方案的疗效，以决定是否口服卡培他滨能在标准辅助治疗中代替5-FU。通过直接比较6个月疗程和12个月疗程的贝伐单抗疗效有助于确定贝伐单抗的最佳疗程。
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