“免疫黑洞”带来高复发率

膀胱肿瘤是泌尿外科最常见的肿瘤，除发病率高外，它还有一好一坏两大特点：好的是恶性程度低，转移的可能性比较小，即使有也发生较晚，病人生存时间长;坏的特点则是复发率极高，据国外文献报道，单纯手术切除肿瘤，其复发率可高达60%～92%，而随着每次复发，肿瘤的恶性程度逐步升高，并最终导致肿瘤转移威胁患者生命。

膀胱肿瘤为什么如此容易复发，在长久的研究中人们发现，在膀胱肿瘤局部，负责对抗肿瘤的淋巴细胞不能像正常人的一样被活化，因此它不能有效地监视肿瘤。但其具体原因人们不得而知。膀胱肿瘤就像一个充满了神秘和奥妙的“黑洞”。因此科学家提出了膀胱中复发的“免疫黑洞”理论。而揭开“免疫黑洞”的原因，寻找预防复发的方法成为世界性的难题。

在膀胱肿瘤复发机制的研究中，通过比较研究发现膀胱肿瘤细胞可通过异常表达Fas基因配体(Fasl)、分泌白细胞介素-10(IL-10)对T淋巴细胞的功能产生抑制，二者协同使淋巴细胞的增值率下降30%左右，同时凋亡率升高40%左右。另一重要发现就是膀胱肿瘤组织中浸润的树突状细胞的共刺激分子CD80、CD86的表达下调，这一改变使得树突状细胞不能有效地把膀胱肿瘤细胞的抗原递呈给淋巴细胞，因此，淋巴细胞不能被激活而失去对肿瘤细胞的监视作用，膀胱肿瘤细胞得以逃避机体的免疫监控而复发。

主动激活免疫对抗肿瘤

要改变膀胱局部免疫能力低下这种状况，就必须设法激活病人的抗肿瘤免疫功能。早在六十多年前人们就发现接种卡介苗(BCG)可减少肿瘤的发生，BCG膀胱灌注在一定程度上降低了膀胱肿瘤的复发率。但是，仍有30%左右的病人会遭受复发。国外除用BCG进行膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发外，也用大剂量IL-2全身或局部治疗以提高预防膀胱肿瘤复发的效果。但是每次用逾千万单位的白细胞介素-2，其费用之昂贵是发展中国家患者无法承受的。

我们在学习国外先进技术的基础上，开始采用小剂量白细胞介素加上卡介苗膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发的研究。临床及实验室研究发现，小剂量IL-2加BCG膀胱灌注可使肿瘤复发率明显下降。和国内外公认效果最好的BCG膀胱灌注相比，小剂量IL-2加BCG膀胱灌注后肿瘤的一年复发率下降了13.4%，2～4年复发率下降了19.9%。我们根据疗程把这一治疗方案归纳为膀胱肿瘤复发的“四·六”方案。该方案目前已用于临床。

寻找副作用更小的治疗方案

尽管小剂量IL-2加BCG膀胱灌注取得了良好的临床效果，但仍有部分病人会复发，同时在应用BCG的灌注中，部分病人会发生严重的副作用。病人可能发生尿频、尿急、尿痛，极少数病人还会发生尿道结核甚至全身结核。

如何进一步提高治疗效果并最大限度地降低这些副作用呢?在原有研究基础上，我们选择BCG有效成分和IL-2构成一种全新的融合蛋白进行研究，体外试验发现这种新的蛋白具有极强的抗肿瘤作用，可导致肿瘤细胞坏死和凋亡。用荷瘤鼠进行抗肿瘤试验，发现该蛋白可明显抑制肿瘤生长，接种膀胱肿瘤细胞14天后，对照组小鼠均长出2～4cm大小的肿瘤，而治疗组小鼠的成瘤率仅为17%，肿瘤体积0.4～0.8cm，明显小于对照组肿瘤。进一步观察，对照组小鼠生存时间平均为28.5天，而治疗组小鼠生存时间为45.6天，明显延长了荷瘤小鼠的生存期。今后我们还将进一步深入研究，并期望能最终开发用于肿瘤防治的新药。