总结该病例告诉我们,当1例急性肝功能衰竭患者病因不明确时,应考虑到AIH的可能性,因为及时的激素治疗或肝移植也许可以挽救生命。并且,这篇病例报告也再次提出了环境抗原在AIH发病机制中起到一定作用的问题,值得更进一步关注。
自身免疫性肝衰竭有学者推测认为,毒物最终能改变一些肝细胞蛋白的结构,通过分子拟态机制触发自身抗体的产生,引起慢性AIH的发展和持续。我们推测,该患者即属于这种情况,但遗憾的是,没有剩余未食用的蘑菇供物种方面分析。
有趣的是,该患者有常年进食自己采摘并存放于冰箱中野生蘑菇的经历。回顾此次发病2周前,患者也进行过一次采摘。那么,蘑菇内的抗原与肝抗原间是否有可能存在交叉激活,导致患者AIH的发生或激化呢查阅既往文献,仅找到1份报告毒蘑菇中毒引起慢性AIH的病例。虽然如此,还有学者报告了在轻度毒伞菇中毒患者中,20%发展为慢性肝病,重度毒伞菇中毒发展为慢性肝病的比例则为75%。在重度中毒的生还者中,发现80%有SMA抗体阳性,提示他们也许发生了自身免疫性肝病。
该患者急剧加重的临床表现可能是由某种环境因素通过分子拟态机制激发的。对这方面的关注虽然主要集中于嗜肝病毒上,但由某些西药或草药导致或加剧的AIH也有报告。
食用野生蘑菇:与该患者发病相关吗HLA DR4相关的等位基因约是HLA DR3的两倍,其能提呈更多不同的抗原。这也许可解释老年患者对一些AIH致病因素的遗传易感性,如原发性胆汁型肝硬化等一些自身免疫性疾病。
查娅(Czaja)等在一项包含205例Ⅰ型AIH患者的回顾性研究中提出,在60岁以后才获得诊断的患者除了前述临床表现外,还可并发自身免疫性甲状腺疾病和风湿性疾病,其皮质激素应答率和人类白细胞抗原(HLA) DR4阳性率较高,而小于30岁患者更常见HLA DR3阳性。
我们通过最近的回顾性研究,认为急性或慢性患者的平均年龄并无差别(40岁),但另一研究却得出有急性表现的患者年龄偏大(P<0.05)的结论。无论如何,在我们回顾性研究中,可以明确的是高龄患者的组织病变程度更严重,也较快发展至肝硬化,且70%的患者存在黄疸。
高龄:是造成疾病急性表现的重要因素吗这位63岁的AIH患者有此急性病程的原因尚未明确,年龄与暴发性表现的相关性研究结论并不一致,也许是因为病例数量有限。
本例患者虽表现为急性病程,但也许既往已存在慢性病变,因而活检病理表现有慢性炎症及纤维化病变。尽管如此,从临床的角度仍可将之归为急性肝衰竭。但是,对于表现为急性病程的慢性AIH,是否应视其为独立的一种临床病变,仍存在争议。
病例讨论AIH是一种慢性肝病,依自身抗体表现不同主要分成两种类型。其中,Ⅰ型AIH以ANA和SMA抗体阳性为特征,也可见其他抗体阳性,如抗双链DNA抗体(抗dsDNA)或抗可溶性肝抗原抗体(抗SLA)阳性。Ⅰ型AIH通常起病和病程较隐蔽,但有9%~25%的患者表现有急性病程。在一项回顾性研究中,急性起病的AIH患者中,80%满足暴发性肝功能衰竭的诊断,在黄疸出现后平均2.7周内发生肝性脑病。
肝组织镜检可见大片肝细胞坏死,残存肝门区炎症细胞浸润及小胆管增生。桥接纤维化表现同前次肝活检,还可见亚暴发性坏死典型的肝细胞塌陷伴早期纤维化形成(图3)。
尸检结果:尸检发现腹水(1600 ml)和脾肿大(约310 g),各器官均可见凝血障碍造成的瘀点状出血,未见肝内占位及腹膜种植表现。肝包膜皱缩,肝表面散在斑状花纹(图2)。
医生根据病理学表现,拟诊为Ⅰ型AIH,开始予患者静脉应用皮质激素治疗。但患者病情继续恶化,发生难治性休克、乳酸性酸中毒、低血糖、凝血障碍和肾衰竭。最终家属放弃治疗,患者于入院后72小时死亡。
诊治经过:患者接受乳果糖、维生素K及静脉输注白蛋白治疗。入院第3天时,病情急剧恶化,腹痛加剧并有嗜睡和低氧血症,还出现发热、低血压、肾功能不全加重、低血糖及重度代谢性酸中毒。医生考虑诊为脓毒血症,给予广谱抗生素、升压药物及气管插管等治疗。
自身免疫性肝衰竭病理学检查:入院前11天的肝活检结果符合自身免疫性肝炎(AIH)的慢性肝炎表现(图1),即门管区呈显着的炎症细胞浸润,并有小胆管增生和重度界面肝炎,明显门脉-门脉(P-P)桥接性纤维化和窦状隙纤维化,肝脏正常结构被破坏。肝细胞中有散在嗜酸小体和巨细胞,这表明有中重度的小叶性肝炎。但未见小叶中心出血性坏死和脂肪变性等急性毒伞菇中毒的特征性表现。
影像学检查:腹部超声示少量腹水,肝内可疑多发占位,未见胆管扩张。腹部磁共振成像(MRI)检查未见强化的肝内占位,但网膜异常增厚提示有恶性肿瘤腹膜种植的可能。
实验室检查:轻度肾功能不全,丙氨酸氨基转移酶(ALT) 680 IU/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST) 1090 IU/L,总胆红素(TB) 34.7 mg/dl,白蛋白(ALB) 24 g/L,凝血酶原时间国际标准化比值(INR)显着延长(INR为4.0)。对比患者前次住院时的检查结果,可见胆酶分离现象。各项肝炎病毒学检查均为阴性。抗核抗体(ANA,1∶80)和抗平滑肌抗体(SMA,1∶40)为阳性。
体格检查:生命体征平稳,体质指数(BMI)为28,深度黄疸,无皮肤红斑,轻微外周性水肿,轻度扑翼样震颤。腹部轻微隆起,右上腹轻触痛。无肝脾肿大。
自身免疫性肝衰竭患者既往曾患哮喘和非特异性关节炎。6个月前,患者的肝功能及白蛋白等常规实验室检查记录正常。患者无吸烟饮酒史及长期用药史,无家族肝脏疾病史。
病史:患者2个月前外出郊游2周,期间曾采摘野生蘑菇并食用,后开始出现轻度疲劳。1个月前因出现黄疸在外院诊治,出院诊断为病因未明的肝炎。患者无腹痛、瘙痒、发热及恶心症状。近期无疾病接触史及用药史。
患者,女性,白种人,63岁,因进行性黄疸、嗜睡和意识混乱收入急诊。
