x
 
      原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)是最常见的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，高发于非洲东南部、东南亚和地中海沿岸，我国多见于东南沿海。就全球而言，PLC的发病率呈上升趋势，近年来这一趋势在西方国家尤为明显，是美国近十年来增长量最高的恶性肿瘤。全球PLC的发病率位居所有恶性肿瘤的第五位，死亡率位居第三位，男：女=4∶1，中位年龄约在50～60岁。每年有近100万人死于该病。与其它国家相比，我国可以说是一个“肝癌大国”，肝癌的发病数占全球总数的43.7%，而死亡人数占45%，在国内占据恶性肿瘤死亡率位次的第二位。随着乙型肝炎预防接种的普及和肝癌治疗水平的成熟有力，预计二十年后可以看到我国PLC发病率和死亡率的明显下降。
PLC由于起病隐匿，侵袭生长迅速，治疗后易复发，保守治疗效果差，病死率高，因此被公认是一种常见而又难治的恶性肿瘤。经过几代人的努力，我国在PLC的治疗上已取得了显著进展。手术治疗仍是PLC获得根治的首选和最有效措施，当今的肝脏外科，已不存在手术禁区，也不认为巨大肿瘤不能切除。与此同时，一些新的治疗技术相继出现，不断在临床上推广应用，并取得一定效果，如：放射介入治疗技术、三维适形放射治疗、射频治疗、冷冻治疗、微波治疗、高强度超声聚焦治疗、放射性粒子植入技术和无水乙醇瘤体注射等。但是，PLC的预后在近半个世纪以来并未取得显著改善。
当前PLC的治疗有两项基本原则已被公认，一是根治性切除仍是提高长期生存率的最有效手段；二是单一的方法难以达到最好的效果，需进行综合治疗。尽管外科手术水平和肝移植技术已取得了巨大的进步，但在临床工作实践中，80%以上的PLC在确诊时已存在肝内播散、远处转移、术后广泛复发或伴有严重的肝硬化，不能手术治疗，甚至是经血管介入等治疗均存在限制，包括系统性化疗在内的非手术疗法仍不失为延长生存、提高生活质量的重要方法。
自上世纪50年代化疗用于肝癌以来，肝癌的系统性化疗进展不大，单药有效率一般不高于20%，且毒副反应明显，可重复性差。所以至今为止，PLC的系统性化疗还没有所谓的标准药物或方案可言。近十年来，一些新型作用机制的药物相继成功应用于临床，使包括消化系统在内的恶性肿瘤的内科治疗有了长足的进步，临床上不断有应用系统性化疗治疗PLC(主要指HCC)的报道，使得肝癌的化疗又呈现出新的局面，本文试就其进展作一综述。
一、原发性肝癌系统性化疗的疗效限制因素和临床适应症
系统性化疗是指通过口服或静脉途径给药的化疗方式。一般认为，影响HCC系统性化疗疗效的因素主要有二点，一是肝癌存在着原发性耐药，如多药耐药基因的高表达、P-糖蛋白、谷胱甘肽-S-转移酶、拓扑异构酶II、热休克蛋白、P53突变和凋亡相关基因bcl-2、bcl-xL等异常表达；二是绝大多数的肝癌发生在已存在肝脏疾病如乙型肝炎、丙型肝炎和/或酒精性肝硬化的基础上，肝功能已有损害，使得药物的代谢存在障碍，肝硬化还导致了腹水、胆红素升高、门静脉高压也往往影响药物的吸收，对药物的疗效较差。
在过去的几十年中，肝癌的手术治疗虽然取得了显著成绩，根治性切除后5年生存率在50%左右，但确诊时仅有不超过20%的患者可行手术治疗或肝动脉介入治疗，既使行了根治性切除，5年复发率在40%～60%左右，转移复发已成为进一步延长原发性肝癌患者长期生存的主要障碍。检索今年的ASCO会议有关PLC的论文共49篇，其中应用系统性治疗的文献19篇，占38.7%，19篇中有36.8%（7篇）是应用系统性化疗，可见系统性化疗仍是临床常用的治疗手段，占有重要地位。对于无明显化疗禁忌症的患者，系统性化疗的主要适应症有：(1)合并有肝外转移的晚期患者；(2)虽表现为局部病变，但不适合手术治疗和经动脉介入栓塞化疗者；(3)合并门静脉主干癌栓者。
对于可切除的PLC，多数临床研究均认为包括肝动脉介入化疗和系统性化疗在内的新辅助化疗未显示出任何有意义的优势；在辅助化疗上，也未观察到在无病生存期（DFS）和总生存期（OS）上较对照组有显著延长，故目前一般不推荐临床常规应用[1]。肝移植术后行辅助化疗的安全性已经多个中心验证，但对长期生存和无病生存的作用尚有争议[2]。
二、系统性化疗vs支持治疗
至今仅有两项随机对照研究报道系统性化疗与支持治疗的临床结果，Lai[3]应用阿霉素（ADM）单药60mg/m2（60例）与支持治疗（46例）相比较，中位生存期（MST）10.6w：7.5w，P=0.036，治疗组中8.3%的患者肿瘤缩小超过25%，但部分缓解（PR）仅3.3%，且治疗组毒副反应明显，25%的患者死于化疗并发症，主要是心脏毒性和感染，故作者认为阿霉素治疗晚期肝癌仅有微弱优势。当然，随着对化疗药物毒副反应的进一步掌握和辅助治疗的进步，对致死性化疗毒性的有效防治，可能化疗延长生存期的优势会更为明显。
Ishikawa[4]在2001年报道了使用优福定或对症治疗晚期HCC的随机临床研究，结果显示MST、1年和2年生存率在化疗组为12.1月、55.3%和36.9%，对照组为6.2月和5.5%（1年生存率），化疗组在统计学上有显著优势。这一结果令人兴奋，缺点是病例数太少，治疗组仅28例，且缺乏多中心研究的数据。
三、单药化疗
作为一临床常见恶性肿瘤，大多数化疗药物都曾试用于HCC，但成效甚微，一般单药有效率<20%，目前FDA尚未批准任何一个药物用于临床肝癌的化疗。90年代之前的真正有效率可能要较文献报道的低一些，因为许多研究是在CT和MRI成像应用之前进行的，当时也未使用严格的疗效评价标准，缺乏多中心协作研究的数据。
（一）蒽环类抗肿瘤药
自上世纪70年代以来，ADM曾一度是HCC化疗的标准用药，Vogel在II期临床试验中报道在75mg/m2，每3周重复的剂量水平单药有效率可达25%[5]，MST8月，但毒副反应和化疗相关性死亡率高，难以在临床推广。脂质体阿霉素(Caelyx)具有在肿瘤组织中高聚集，毒副作用相对较小的优势，II期临床试验中[6]使用30～45mg/m2，q3w，治疗40例晚期肝癌，PR4例，RR10%，SD33%，中位疾病进展时间（TTP）2月。由于ADM在HCC治疗中疗效可重复性差，毒副反应较大[7]，除了一些临床研究中还常使用该药作为对照，现已很少常规使用，一些新型作用机制的化疗药物已对其标准地位提出了有力的挑战。
Jurgen等[8]使用表阿霉素（E-ADM）20mg/m2，d1，8，15，每4周重复治疗进展期或多灶性HCC，入组52例，可评价疗效者44例，结果完全缓解（CR）1例，PR3例，稳定（SD）16例，缓解率（RR）9.1%，疾病控制率（DCR）45.5%，治疗有效者（CR+PR+SD）中位生存期达16.2月，无效者中位生存期为6.1月。作者认为在较低剂量水平应用E-ADM治疗有明确疗效，可以延长患者生存，且毒副反应较小。
伊达比星胶囊（去甲氧柔红霉素，商品名善唯达）是一口服的蒽环类药物，单药治疗不能手术的HCC40例，结果CR 1例，PR 6例，SD 22例，RR 17.5%，中位TTP 4月，安全性好[9]，值得进行多中心临床研究。
米托蒽醌（Mx）属蒽醌类抗瘤抗生素，与蒽环类相比，毒性反应相对较低，尤其在骨髓抑制和心脏毒性方面。曾一度被认为是对HCC较为有效的药物，单药有效率介于3%～26%[10]，但有关该药的临床研究主要集中在日本、韩国等亚洲国家，缺乏大规模的临床验证。
发布时间：2005年10月14日

原发性肝癌系统性化疗（二）
（二）氟尿嘧啶类
氟尿嘧啶类药物是消化系统恶性肿瘤的基本药物，是第一个用于HCC系统性化疗的药物,但早期5-氟尿嘧啶(5-Fu)单药治疗的疗效差。加用四氢叶酸钙（CF）可增加胞内四氢叶酸水平，后者与5-Fu活性代谢产物FudRP和胸苷酸合成酶形成的三联复合物更多且稳定，可以增强5-Fu的疗效，Tetef[11]使用5-Fu 250～450 mg/m2联合CF500mg/m2，连用5天，每4周重复，治疗15例晚期肝癌患者，1例(7%)获得PR，疗效持续2.4月，8例(53%)SD，6例(40%)PD，中位TTP2.7月，MST3.8月；Porta[12]使用5-Fu370mg/m2联合CF200mg/m2，连用5天，每4周重复，治疗25例不能手术的肝癌患者，结果1例(4%)获得CR，6例（24%）PR，5例(20%)SD，13例(52%)PD。
作为一个细胞周期特异性的抗代谢药物，持续给药的方式更符合药理学特点，一系列口服的氟尿嘧啶类药物相继上市。日本学者Shiraishi[13]应用卡莫氟600mg/d，连续用药4周以上，在18例可以评价的晚期肝癌患者中取得了16.7%(3/18)的有效率；意大利的Lencioni[14]应用去氧氟脲苷治疗晚期肝癌患者，24例可评价患者取得CR1例，PR3例，RR17%；去年Yehuda[15]报道了口服卡培他滨治疗37例晚期肝癌，2000mg/m2.d，连用14天，第3周重复，结果RR11%，中位生存期10.1月。
（三）铂类
铂类属广谱有效的抗癌药物，单药应用治疗HCC有一定的疗效。Okada[16]完成的顺铂（PDD）治疗肝癌的II期临床试验中，26例初治的晚期患者，应用PDD80mg/m2，每4周重复，4例(15.4%)取得PR，且疗效维持>3月，27.3%的患者血清甲胎蛋白（AFP）值较基线下降>50%。
奥沙利铂（L-OHP）是第三代铂类，已在部分消化道肿瘤中显示较PDD有更好的疗效，且毒副反应较少。在去年的ASCO会议上报道了L-OHP治疗不能手术或转移复发的HCCII期临床试验中[17]，14例可以评价疗效的复治患者中，应用奥沙利铂100mg/m2，d1、15，每4周重复，结果有1例取得PR，且维持疗效达9个月，6例SD，中位TTP2.7月，中位生存10月。
（四）喜树碱类
喜树碱类是消化系统恶性肿瘤的常用药物，属拓扑异构酶I抑制剂，2001年Reilly最早报道了使用伊立替康单药治疗晚期肝癌的II期临床研究[18]，125mg/m2，每周一次，连用4周，休2周为一周期，14例患者中有1例取得PR，疗效持续7月，RR为7%，毒副反应较轻微；Yehuda[19]在2002年ASCO会议上报道了一种喜树碱类新药依喜替康（DX-8951f，exatecan）0.5mg/m2，连续5天，每3周重复，43例患者中PR 2例，MR（微效）6例，SD 14例，中位TTP 3.3月，MST 7.4月。
我国从70年代开始对羟基喜树碱进行了大量药理及临床研究，初步经验对肝癌等实体肿瘤有一定疗效。可以认为，我国对拓扑异构酶I抑制剂的研究早于国外。但由于历史原因和既往的临床研究很不够规范，尚难对其临床价值作出确切评价。

（五）吉西他滨
吉西他滨(GEM)是一抑制DNA合成的抗代谢类药物，已在多种实体肿瘤中显示有效，台湾学者[20]进行的II期临床试验研究方案是每周1250mg/m2，连用3周，休1周，共治疗28例患者，5例PR，RR达17.8%，7例SD，16例PD，中位TTP12周，MST18.7周，剂量限制性毒性是血小板下降。
（六）其它
Strumberg[21]应用紫杉醇单药 70mg/ m2，每周一次，若无明显毒性，下一周较前剂量递增10mg/ m2，连用6周，50天为一周期，结果在16例不能切除的HCC患者中，PR 1例，SD 9例，毒副反应轻。但其它多数学者的研究不支持在HCC中使用紫杉类药物，如Chao[22]应用175mg/ m2，每3周重复，在治疗不能切除的20例HCC患者中，未见CR或PR者，SD5例，该作者认为对HCC无效。
与紫杉类药物类似的作用于癌细胞微管的药物T138067，可以与ß-微管蛋白不可逆结合，引起细胞骨架的破坏，II期临床试验中，在34例可评价的HCC患者中取得RR9%，另有SD13例，19%的患者AFP较治疗前基线下降50%以上；但在今年ASCO会议上的最终报告显示，与对照药物ADM相比，平均生存期均为6月，统计学上无差异[23]。
诺拉曲塞(Nolatrexed dihydrochloride/Thymitaq)属胸苷酸合成酶抑制剂，后者在DNA的复制和细胞生长中起关键作用。作为治疗HCC的新药，该药已进入III期临床研究阶段。早期的II期临床研究中单药有效率为8%，疾控率达41%，中位生存期较阿霉素组延长34%[24, 25]。该药虽然客观有效率不高，但对稳定病灶，延长生存有一定疗效，值得关注。
台湾学者[26]曾报道使用足叶乙甙软胶囊（VP-16）和三苯氧胺联合治疗晚期HCC患者，足叶乙甙50mg/m2，三苯氧胺40mg，均为1/日，连用3周，休2周为一周期，结果33例患者取得8例（24.2%）PR，MST 8月，作者认为该方案对晚期HCC有效。但最新的荟萃分析显示三苯氧胺在HCC的治疗中，无论是客观有效率或生存期延长均无作用[27]，对以往含三苯氧胺方案的有效性尚需重新评估。
亚砷酸注射液的主要成分是以毒攻毒的代表药物三氧化二砷，单药对中晚期原发性肝癌的有效率为13.8%，中位缓解时间5月，对部分肝区疼痛的患者有显著的镇痛作用，主要的毒性反应为骨髓抑制和肝功改变；基础研究提示其抗癌作用机理多样，除对肝癌细胞的原浆毒作用和诱导凋亡作用外，还可见到抑制癌细胞端粒酶、抗血管形成、调控细胞周期和部分癌基因、抑癌基因表达等[28]。

原发性肝癌系统性化疗（三）
四、联合化疗
一般认为，联合化疗的客观疗效应优于单药化疗。联合化疗被推荐于一般情况良好，肝功能处于代偿期的患者。传统的方案多以蒽环类药物和/或顺铂为基础，客观疗效较单药有了明显的提高，一般介于15%～35%，中位生存期≥6月，缺点是毒副反应相对较大；新一代的方案多含有奥沙利铂、吉西他滨或卡培他滨，疗效与传统方案相似或略高，患者耐受性良好。
（一）以ADM（E-ADM）和/或PDD为基础的联合方案
以ADM和PDD组成的AP方案（ADM 60mg/m2 d1，PDD 60mg/m2 d1，每4周重复），治疗转移性HCC[29]，37例可评价疗效，结果CR 1例，PR 6例，SD 6例，PD 24例，RR 18.9%，中位TTP 6.6月，MST 7.3月，32.4%的患者AFP较治疗前基线下降超过50%；III～Ⅳ的毒性反应主要是中性粒细胞下降（14.3%）、血小板下降(11.9%）和腹泻(9.5%)。
日本学者使用低剂量的5-Fu和PDD组成的LD-FP方案[30]（5-Fu 170mg/m2•d civ 连续7周，PDD 3mg/m2•d 连续5周，休1周为一周期）治疗了38例晚期HCC患者，结果PR 18例(47.4%)，SD 10例，PD 9例，中位TTP 211天，患者耐受性良好，仅1例患者未能完成疗程。缺点是这一方案仅为单中心报告，需长期住院用药的方案也不符合欧美的用药习惯。
在5-Fu和PDD的基础上加上米托蒽醌组成FMP方案[31]（5-Fu 450mg/m2 civ d1~5，Mx 6mg/m2 d1，PDD 80mg/m2 d1，每4周重复），在入组的51例转移性HCC患者中，1例出现早期死亡，PR 14例，SD 27例，PD 9例，RR为27.5%，MST 11.6月，中位TTP 4.0月，中位疾病缓解时间7.6月，1年生存率44.3%，作者认为该方案对HCC有效，毒性反应可以耐受。
以E-ADM、PDD和5-Fu组成的ECF方案治疗21例HCC患者[32]，取得RR 14.5%，TTP 5.9月，半年、1年和2年生存率分别为90.2%、70.3%和24.6%；FMP方案（5-Fu 450mg/m2•d civ d1~5，米托蒽醌6mg/m2 d1，PDD 80mg/m2 d1，每4周重复）治疗HCC[33]，51例患者取得14例（27.5%）PR，27例(52.9%)SD，MST11.6月，TTP4.0月，1年生存率44.3%。
对α-干扰素治疗HCC的疗效尚存在争议[34,35]，亚洲人群由于合并肝炎比例高，倾向有效。香港学者Leung使有含干扰素的PIAF四药方案治疗149例HCC患者，取得CR 2例，PR 22例，RR为16.1%，MST30.9周[36]。
（二）以L-OHP、GEM或卡培他滨为基础的新一代方案
在AP方案的基础上加用卡培他滨（ADM 50mg/m2 d1，PDD 60mg/m2 d1，卡培他滨2000mg/m2 d1~14，每3周重复）[37]，疗效较AP方案有所增加，在27例患者中取得RR 26%，TTP 3.7月，MST 11.6月，33%的患者AFP较治疗前基线下降超过50%，毒性反应可以耐受。
GEM与ADM或PDD分别组成GA[38]（GEM 1250mg/m2 d1、8，ADM 30mg/m2 d1，q3w）和GP[39]（GEM 1250mg/m2 d1、8，PDD 35mg/m2 d1、8，q3w），GA方案在34例患者中取得PR 4例，MR 6例，SD 9例，PD 15例；GP方案在43例患者中取得CR 1例，PR 9例，MR 8例，SD 8例，PD 17例。两方案客观有效率、中位TTP、MST和AFP下降>50%者分别为11.8%∶21.3%、2.5月∶3.2月、4.6月∶6.4月和16%∶32%，似以GP方案疗效较佳，且毒性反应较小。
以L-OHP为主的联合方案是近年HCC化疗领域的热点，FOLFOX-4方案的早期研究在8例晚期HCC中取得RR为12.5%，中位TTP2.4月，疾病控制率（DCR）62.5%[40]；而L-OHP联合低剂量5-Fu持续静推（L-OHP 100mg/m2 d1，5-Fu 200mg/m2•d civ d1~14，q2w）在31例患者中取得9例PR，8例SD，13例PD，1例失访，RR为29%，中位缓解时间4.5月[41]。
所谓强强联合的L-OHP联合卡培他滨组成的XELOX方案[42]（L-OHP 130mg/m2 d1，卡培他滨2000mg/m2 d1~14，q2w）在35例可评价的患者中，4例PR，24例SD，DCR达80%；L-OHP和GEM组成的GEMOX方案[43]（GEM 1000mg/m2 d1，L-OHP 100mg/m2 d2，q2w）在26例患者中取得4例PR，14例SD，DCR达69%。这两个方案DCR均较高，值得进一步扩大观察。
五、结语
原发性肝癌恶性程度高，进展迅速，预后极差，早期、综合、积极的治疗原则适用于各期患者，对早期患者应追求根治，对于不能手术的患者积极的综合治疗可以延长生存、减少痛苦。对于大多数不适合局部治疗的PLC患者，系统化疗仍不失为一种积极的治疗方法，一些新药的临床使用和规范性临床研究使得原发性肝癌不适合系统化疗的传统观念不断的被质疑。铂类、喜树碱类、氟脲嘧啶类和抗代谢药吉西他滨是近年系统性化疗主要药物，在控制病情发展，延长患者生存方面已取得单中心的肯定结论，急需进行随机对照的大宗病例多中心临床研究。我国的PLC具有发病率高，合并乙型肝炎比例高、中晚期患者多见和生存期短的特点，积极进行系统化疗的研究具有重要的现实意义。 
 
 
 
      原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)是最常见的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，高发于非洲东南部、东南亚和地中海沿岸，我国多见于东南沿海。就全球而言，PLC的发病率呈上升趋势，近年来这一趋势在西方国家尤为明显，是美国近十年来增长量最高的恶性肿瘤。全球PLC的发病率位居所有恶性肿瘤的第五位，死亡率位居第三位，男：女=4∶1，中位年龄约在50～60岁。每年有近100万人死于该病。与其它国家相比，我国可以说是一个“肝癌大国”，肝癌的发病数占全球总数的43.7%，而死亡人数占45%，在国内占据恶性肿瘤死亡率位次的第二位。随着乙型肝炎预防接种的普及和肝癌治疗水平的成熟有力，预计二十年后可以看到我国PLC发病率和死亡率的明显下降。
PLC由于起病隐匿，侵袭生长迅速，治疗后易复发，保守治疗效果差，病死率高，因此被公认是一种常见而又难治的恶性肿瘤。经过几代人的努力，我国在PLC的治疗上已取得了显著进展。手术治疗仍是PLC获得根治的首选和最有效措施，当今的肝脏外科，已不存在手术禁区，也不认为巨大肿瘤不能切除。与此同时，一些新的治疗技术相继出现，不断在临床上推广应用，并取得一定效果，如：放射介入治疗技术、三维适形放射治疗、射频治疗、冷冻治疗、微波治疗、高强度超声聚焦治疗、放射性粒子植入技术和无水乙醇瘤体注射等。但是，PLC的预后在近半个世纪以来并未取得显著改善。
当前PLC的治疗有两项基本原则已被公认，一是根治性切除仍是提高长期生存率的最有效手段；二是单一的方法难以达到最好的效果，需进行综合治疗。尽管外科手术水平和肝移植技术已取得了巨大的进步，但在临床工作实践中，80%以上的PLC在确诊时已存在肝内播散、远处转移、术后广泛复发或伴有严重的肝硬化，不能手术治疗，甚至是经血管介入等治疗均存在限制，包括系统性化疗在内的非手术疗法仍不失为延长生存、提高生活质量的重要方法。
自上世纪50年代化疗用于肝癌以来，肝癌的系统性化疗进展不大，单药有效率一般不高于20%，且毒副反应明显，可重复性差。所以至今为止，PLC的系统性化疗还没有所谓的标准药物或方案可言。近十年来，一些新型作用机制的药物相继成功应用于临床，使包括消化系统在内的恶性肿瘤的内科治疗有了长足的进步，临床上不断有应用系统性化疗治疗PLC(主要指HCC)的报道，使得肝癌的化疗又呈现出新的局面，本文试就其进展作一综述。
一、原发性肝癌系统性化疗的疗效限制因素和临床适应症
系统性化疗是指通过口服或静脉途径给药的化疗方式。一般认为，影响HCC系统性化疗疗效的因素主要有二点，一是肝癌存在着原发性耐药，如多药耐药基因的高表达、P-糖蛋白、谷胱甘肽-S-转移酶、拓扑异构酶II、热休克蛋白、P53突变和凋亡相关基因bcl-2、bcl-xL等异常表达；二是绝大多数的肝癌发生在已存在肝脏疾病如乙型肝炎、丙型肝炎和/或酒精性肝硬化的基础上，肝功能已有损害，使得药物的代谢存在障碍，肝硬化还导致了腹水、胆红素升高、门静脉高压也往往影响药物的吸收，对药物的疗效较差。
在过去的几十年中，肝癌的手术治疗虽然取得了显著成绩，根治性切除后5年生存率在50%左右，但确诊时仅有不超过20%的患者可行手术治疗或肝动脉介入治疗，既使行了根治性切除，5年复发率在40%～60%左右，转移复发已成为进一步延长原发性肝癌患者长期生存的主要障碍。检索今年的ASCO会议有关PLC的论文共49篇，其中应用系统性治疗的文献19篇，占38.7%，19篇中有36.8%（7篇）是应用系统性化疗，可见系统性化疗仍是临床常用的治疗手段，占有重要地位。对于无明显化疗禁忌症的患者，系统性化疗的主要适应症有：(1)合并有肝外转移的晚期患者；(2)虽表现为局部病变，但不适合手术治疗和经动脉介入栓塞化疗者；(3)合并门静脉主干癌栓者。
对于可切除的PLC，多数临床研究均认为包括肝动脉介入化疗和系统性化疗在内的新辅助化疗未显示出任何有意义的优势；在辅助化疗上，也未观察到在无病生存期（DFS）和总生存期（OS）上较对照组有显著延长，故目前一般不推荐临床常规应用[1]。肝移植术后行辅助化疗的安全性已经多个中心验证，但对长期生存和无病生存的作用尚有争议[2]。
二、系统性化疗vs支持治疗
至今仅有两项随机对照研究报道系统性化疗与支持治疗的临床结果，Lai[3]应用阿霉素（ADM）单药60mg/m2（60例）与支持治疗（46例）相比较，中位生存期（MST）10.6w：7.5w，P=0.036，治疗组中8.3%的患者肿瘤缩小超过25%，但部分缓解（PR）仅3.3%，且治疗组毒副反应明显，25%的患者死于化疗并发症，主要是心脏毒性和感染，故作者认为阿霉素治疗晚期肝癌仅有微弱优势。当然，随着对化疗药物毒副反应的进一步掌握和辅助治疗的进步，对致死性化疗毒性的有效防治，可能化疗延长生存期的优势会更为明显。
Ishikawa[4]在2001年报道了使用优福定或对症治疗晚期HCC的随机临床研究，结果显示MST、1年和2年生存率在化疗组为12.1月、55.3%和36.9%，对照组为6.2月和5.5%（1年生存率），化疗组在统计学上有显著优势。这一结果令人兴奋，缺点是病例数太少，治疗组仅28例，且缺乏多中心研究的数据。
三、单药化疗
作为一临床常见恶性肿瘤，大多数化疗药物都曾试用于HCC，但成效甚微，一般单药有效率<20%，目前FDA尚未批准任何一个药物用于临床肝癌的化疗。90年代之前的真正有效率可能要较文献报道的低一些，因为许多研究是在CT和MRI成像应用之前进行的，当时也未使用严格的疗效评价标准，缺乏多中心协作研究的数据。
（一）蒽环类抗肿瘤药
自上世纪70年代以来，ADM曾一度是HCC化疗的标准用药，Vogel在II期临床试验中报道在75mg/m2，每3周重复的剂量水平单药有效率可达25%[5]，MST8月，但毒副反应和化疗相关性死亡率高，难以在临床推广。脂质体阿霉素(Caelyx)具有在肿瘤组织中高聚集，毒副作用相对较小的优势，II期临床试验中[6]使用30～45mg/m2，q3w，治疗40例晚期肝癌，PR4例，RR10%，SD33%，中位疾病进展时间（TTP）2月。由于ADM在HCC治疗中疗效可重复性差，毒副反应较大[7]，除了一些临床研究中还常使用该药作为对照，现已很少常规使用，一些新型作用机制的化疗药物已对其标准地位提出了有力的挑战。
Jurgen等[8]使用表阿霉素（E-ADM）20mg/m2，d1，8，15，每4周重复治疗进展期或多灶性HCC，入组52例，可评价疗效者44例，结果完全缓解（CR）1例，PR3例，稳定（SD）16例，缓解率（RR）9.1%，疾病控制率（DCR）45.5%，治疗有效者（CR+PR+SD）中位生存期达16.2月，无效者中位生存期为6.1月。作者认为在较低剂量水平应用E-ADM治疗有明确疗效，可以延长患者生存，且毒副反应较小。
伊达比星胶囊（去甲氧柔红霉素，商品名善唯达）是一口服的蒽环类药物，单药治疗不能手术的HCC40例，结果CR 1例，PR 6例，SD 22例，RR 17.5%，中位TTP 4月，安全性好[9]，值得进行多中心临床研究。
米托蒽醌（Mx）属蒽醌类抗瘤抗生素，与蒽环类相比，毒性反应相对较低，尤其在骨髓抑制和心脏毒性方面。曾一度被认为是对HCC较为有效的药物，单药有效率介于3%～26%[10]，但有关该药的临床研究主要集中在日本、韩国等亚洲国家，缺乏大规模的临床验证。
发布时间：2005年10月14日

原发性肝癌系统性化疗（二）
（二）氟尿嘧啶类
氟尿嘧啶类药物是消化系统恶性肿瘤的基本药物，是第一个用于HCC系统性化疗的药物,但早期5-氟尿嘧啶(5-Fu)单药治疗的疗效差。加用四氢叶酸钙（CF）可增加胞内四氢叶酸水平，后者与5-Fu活性代谢产物FudRP和胸苷酸合成酶形成的三联复合物更多且稳定，可以增强5-Fu的疗效，Tetef[11]使用5-Fu 250～450 mg/m2联合CF500mg/m2，连用5天，每4周重复，治疗15例晚期肝癌患者，1例(7%)获得PR，疗效持续2.4月，8例(53%)SD，6例(40%)PD，中位TTP2.7月，MST3.8月；Porta[12]使用5-Fu370mg/m2联合CF200mg/m2，连用5天，每4周重复，治疗25例不能手术的肝癌患者，结果1例(4%)获得CR，6例（24%）PR，5例(20%)SD，13例(52%)PD。
作为一个细胞周期特异性的抗代谢药物，持续给药的方式更符合药理学特点，一系列口服的氟尿嘧啶类药物相继上市。日本学者Shiraishi[13]应用卡莫氟600mg/d，连续用药4周以上，在18例可以评价的晚期肝癌患者中取得了16.7%(3/18)的有效率；意大利的Lencioni[14]应用去氧氟脲苷治疗晚期肝癌患者，24例可评价患者取得CR1例，PR3例，RR17%；去年Yehuda[15]报道了口服卡培他滨治疗37例晚期肝癌，2000mg/m2.d，连用14天，第3周重复，结果RR11%，中位生存期10.1月。
（三）铂类
铂类属广谱有效的抗癌药物，单药应用治疗HCC有一定的疗效。Okada[16]完成的顺铂（PDD）治疗肝癌的II期临床试验中，26例初治的晚期患者，应用PDD80mg/m2，每4周重复，4例(15.4%)取得PR，且疗效维持>3月，27.3%的患者血清甲胎蛋白（AFP）值较基线下降>50%。
奥沙利铂（L-OHP）是第三代铂类，已在部分消化道肿瘤中显示较PDD有更好的疗效，且毒副反应较少。在去年的ASCO会议上报道了L-OHP治疗不能手术或转移复发的HCCII期临床试验中[17]，14例可以评价疗效的复治患者中，应用奥沙利铂100mg/m2，d1、15，每4周重复，结果有1例取得PR，且维持疗效达9个月，6例SD，中位TTP2.7月，中位生存10月。
（四）喜树碱类
喜树碱类是消化系统恶性肿瘤的常用药物，属拓扑异构酶I抑制剂，2001年Reilly最早报道了使用伊立替康单药治疗晚期肝癌的II期临床研究[18]，125mg/m2，每周一次，连用4周，休2周为一周期，14例患者中有1例取得PR，疗效持续7月，RR为7%，毒副反应较轻微；Yehuda[19]在2002年ASCO会议上报道了一种喜树碱类新药依喜替康（DX-8951f，exatecan）0.5mg/m2，连续5天，每3周重复，43例患者中PR 2例，MR（微效）6例，SD 14例，中位TTP 3.3月，MST 7.4月。
我国从70年代开始对羟基喜树碱进行了大量药理及临床研究，初步经验对肝癌等实体肿瘤有一定疗效。可以认为，我国对拓扑异构酶I抑制剂的研究早于国外。但由于历史原因和既往的临床研究很不够规范，尚难对其临床价值作出确切评价。

（五）吉西他滨
吉西他滨(GEM)是一抑制DNA合成的抗代谢类药物，已在多种实体肿瘤中显示有效，台湾学者[20]进行的II期临床试验研究方案是每周1250mg/m2，连用3周，休1周，共治疗28例患者，5例PR，RR达17.8%，7例SD，16例PD，中位TTP12周，MST18.7周，剂量限制性毒性是血小板下降。
（六）其它
Strumberg[21]应用紫杉醇单药 70mg/ m2，每周一次，若无明显毒性，下一周较前剂量递增10mg/ m2，连用6周，50天为一周期，结果在16例不能切除的HCC患者中，PR 1例，SD 9例，毒副反应轻。但其它多数学者的研究不支持在HCC中使用紫杉类药物，如Chao[22]应用175mg/ m2，每3周重复，在治疗不能切除的20例HCC患者中，未见CR或PR者，SD5例，该作者认为对HCC无效。
与紫杉类药物类似的作用于癌细胞微管的药物T138067，可以与ß-微管蛋白不可逆结合，引起细胞骨架的破坏，II期临床试验中，在34例可评价的HCC患者中取得RR9%，另有SD13例，19%的患者AFP较治疗前基线下降50%以上；但在今年ASCO会议上的最终报告显示，与对照药物ADM相比，平均生存期均为6月，统计学上无差异[23]。
诺拉曲塞(Nolatrexed dihydrochloride/Thymitaq)属胸苷酸合成酶抑制剂，后者在DNA的复制和细胞生长中起关键作用。作为治疗HCC的新药，该药已进入III期临床研究阶段。早期的II期临床研究中单药有效率为8%，疾控率达41%，中位生存期较阿霉素组延长34%[24, 25]。该药虽然客观有效率不高，但对稳定病灶，延长生存有一定疗效，值得关注。
台湾学者[26]曾报道使用足叶乙甙软胶囊（VP-16）和三苯氧胺联合治疗晚期HCC患者，足叶乙甙50mg/m2，三苯氧胺40mg，均为1/日，连用3周，休2周为一周期，结果33例患者取得8例（24.2%）PR，MST 8月，作者认为该方案对晚期HCC有效。但最新的荟萃分析显示三苯氧胺在HCC的治疗中，无论是客观有效率或生存期延长均无作用[27]，对以往含三苯氧胺方案的有效性尚需重新评估。
亚砷酸注射液的主要成分是以毒攻毒的代表药物三氧化二砷，单药对中晚期原发性肝癌的有效率为13.8%，中位缓解时间5月，对部分肝区疼痛的患者有显著的镇痛作用，主要的毒性反应为骨髓抑制和肝功改变；基础研究提示其抗癌作用机理多样，除对肝癌细胞的原浆毒作用和诱导凋亡作用外，还可见到抑制癌细胞端粒酶、抗血管形成、调控细胞周期和部分癌基因、抑癌基因表达等[28]。

原发性肝癌系统性化疗（三）
四、联合化疗
一般认为，联合化疗的客观疗效应优于单药化疗。联合化疗被推荐于一般情况良好，肝功能处于代偿期的患者。传统的方案多以蒽环类药物和/或顺铂为基础，客观疗效较单药有了明显的提高，一般介于15%～35%，中位生存期≥6月，缺点是毒副反应相对较大；新一代的方案多含有奥沙利铂、吉西他滨或卡培他滨，疗效与传统方案相似或略高，患者耐受性良好。
（一）以ADM（E-ADM）和/或PDD为基础的联合方案
以ADM和PDD组成的AP方案（ADM 60mg/m2 d1，PDD 60mg/m2 d1，每4周重复），治疗转移性HCC[29]，37例可评价疗效，结果CR 1例，PR 6例，SD 6例，PD 24例，RR 18.9%，中位TTP 6.6月，MST 7.3月，32.4%的患者AFP较治疗前基线下降超过50%；III～Ⅳ的毒性反应主要是中性粒细胞下降（14.3%）、血小板下降(11.9%）和腹泻(9.5%)。
日本学者使用低剂量的5-Fu和PDD组成的LD-FP方案[30]（5-Fu 170mg/m2•d civ 连续7周，PDD 3mg/m2•d 连续5周，休1周为一周期）治疗了38例晚期HCC患者，结果PR 18例(47.4%)，SD 10例，PD 9例，中位TTP 211天，患者耐受性良好，仅1例患者未能完成疗程。缺点是这一方案仅为单中心报告，需长期住院用药的方案也不符合欧美的用药习惯。
在5-Fu和PDD的基础上加上米托蒽醌组成FMP方案[31]（5-Fu 450mg/m2 civ d1~5，Mx 6mg/m2 d1，PDD 80mg/m2 d1，每4周重复），在入组的51例转移性HCC患者中，1例出现早期死亡，PR 14例，SD 27例，PD 9例，RR为27.5%，MST 11.6月，中位TTP 4.0月，中位疾病缓解时间7.6月，1年生存率44.3%，作者认为该方案对HCC有效，毒性反应可以耐受。
以E-ADM、PDD和5-Fu组成的ECF方案治疗21例HCC患者[32]，取得RR 14.5%，TTP 5.9月，半年、1年和2年生存率分别为90.2%、70.3%和24.6%；FMP方案（5-Fu 450mg/m2•d civ d1~5，米托蒽醌6mg/m2 d1，PDD 80mg/m2 d1，每4周重复）治疗HCC[33]，51例患者取得14例（27.5%）PR，27例(52.9%)SD，MST11.6月，TTP4.0月，1年生存率44.3%。
对α-干扰素治疗HCC的疗效尚存在争议[34,35]，亚洲人群由于合并肝炎比例高，倾向有效。香港学者Leung使有含干扰素的PIAF四药方案治疗149例HCC患者，取得CR 2例，PR 22例，RR为16.1%，MST30.9周[36]。
（二）以L-OHP、GEM或卡培他滨为基础的新一代方案
在AP方案的基础上加用卡培他滨（ADM 50mg/m2 d1，PDD 60mg/m2 d1，卡培他滨2000mg/m2 d1~14，每3周重复）[37]，疗效较AP方案有所增加，在27例患者中取得RR 26%，TTP 3.7月，MST 11.6月，33%的患者AFP较治疗前基线下降超过50%，毒性反应可以耐受。
GEM与ADM或PDD分别组成GA[38]（GEM 1250mg/m2 d1、8，ADM 30mg/m2 d1，q3w）和GP[39]（GEM 1250mg/m2 d1、8，PDD 35mg/m2 d1、8，q3w），GA方案在34例患者中取得PR 4例，MR 6例，SD 9例，PD 15例；GP方案在43例患者中取得CR 1例，PR 9例，MR 8例，SD 8例，PD 17例。两方案客观有效率、中位TTP、MST和AFP下降>50%者分别为11.8%∶21.3%、2.5月∶3.2月、4.6月∶6.4月和16%∶32%，似以GP方案疗效较佳，且毒性反应较小。
以L-OHP为主的联合方案是近年HCC化疗领域的热点，FOLFOX-4方案的早期研究在8例晚期HCC中取得RR为12.5%，中位TTP2.4月，疾病控制率（DCR）62.5%[40]；而L-OHP联合低剂量5-Fu持续静推（L-OHP 100mg/m2 d1，5-Fu 200mg/m2•d civ d1~14，q2w）在31例患者中取得9例PR，8例SD，13例PD，1例失访，RR为29%，中位缓解时间4.5月[41]。
所谓强强联合的L-OHP联合卡培他滨组成的XELOX方案[42]（L-OHP 130mg/m2 d1，卡培他滨2000mg/m2 d1~14，q2w）在35例可评价的患者中，4例PR，24例SD，DCR达80%；L-OHP和GEM组成的GEMOX方案[43]（GEM 1000mg/m2 d1，L-OHP 100mg/m2 d2，q2w）在26例患者中取得4例PR，14例SD，DCR达69%。这两个方案DCR均较高，值得进一步扩大观察。
五、结语
原发性肝癌恶性程度高，进展迅速，预后极差，早期、综合、积极的治疗原则适用于各期患者，对早期患者应追求根治，对于不能手术的患者积极的综合治疗可以延长生存、减少痛苦。对于大多数不适合局部治疗的PLC患者，系统化疗仍不失为一种积极的治疗方法，一些新药的临床使用和规范性临床研究使得原发性肝癌不适合系统化疗的传统观念不断的被质疑。铂类、喜树碱类、氟脲嘧啶类和抗代谢药吉西他滨是近年系统性化疗主要药物，在控制病情发展，延长患者生存方面已取得单中心的肯定结论，急需进行随机对照的大宗病例多中心临床研究。我国的PLC具有发病率高，合并乙型肝炎比例高、中晚期患者多见和生存期短的特点，积极进行系统化疗的研究具有重要的现实意义。