2006-09-06 17:33
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乳腺癌已成为女性常见的恶性肿瘤之一，随着普查的重视及检查技术的不断改善，越来越多的乳腺癌能在早期发现，使其发生转移的危险性减少。治疗观念和方法的进展，尤其是新的治疗药物的不断发现及应用于临床，辅助化疗、内分泌治疗、生物治疗等等的综合治疗使病人的五年生存率提高。乳腺癌经治疗后存活者越来越多，此时关注她们在治疗后的反应以及并发症和生活质量，就成了乳腺癌治疗中的另一个重要课题。
化疗、内分泌治疗和卵巢去势等都可以使病人雌激素水平降低或提前绝经，对乳腺癌的辅助治疗后减少复发起着有益的作用，但雌激素水平的下降对病人也有许多的不良反应，引起一些远期的并发症。
1.潮热：更年期以及治疗后提前绝经的乳腺癌病人潮热较常见，而症状明显者血清雌激素水平低于无明显症状者[1]，发生潮热的机制可能是下丘脑部位的雌激素刺激减少所致[1]。经期妇女双侧卵巢切除者75%出现潮热[3]。三苯氧胺在美国已被用作35岁以上女性乳腺癌高危人群的预防用药[4]，但三苯氧胺服用者常常出现潮热，戈舍瑞林（GNRH类似剂）也不例外。与安慰剂对照，服用三苯氧胺和/或戈舍瑞林者自报告潮热感达到91%（P<0.001）[5]，无辅助治疗的乳腺癌病人绝经期潮热出现率达40%[6]。潮热轻者约1-2年，而重者可能持续20年之多，严重影响病人[7]。缓解潮热最有效的办法是雌激素替代治疗，但增加乳腺癌的复发危险性，所以不应采用。非激素治疗如Vit-E、可乐定、五羟色胺重摄取抑制剂、其他复合制剂如Bellergal-S（颠茄、麦角胺、苯巴比妥）都有效[8]。甲地孕酮治疗潮热有效率为80%，也许它与三苯氧胺合用是一合理选择，但未被广泛接受[9]。
2.阴道干涩：围绝经期困扰女性的除潮热外，还有阴道干涩、瘙痒。常由于循环雌激素水平降低；尿生殖上皮萎缩、阴道黏膜变薄，起润滑作用的分泌物减少[10]。在化疗或手术去势的乳腺癌病人，常常因此影响生活质量和性功能。接受三苯氧胺亦可以形成绝经，三苯氧胺对阴道有雌激素样作用，可改善阴道干涩[11]。有证据表明阴道粘膜可吸收雌激素入血，因而常见的局部应用雌激素制剂不宜用来改善阴道干燥症状。但有一种含雌激素的栓剂Estring（Pharmacia、Upjohn、Kalamazoo、Mi），据称阴道内使用释放缓慢，无明显吸收，也不必担心子宫内膜增生[12]，可以局部应用，然而其长期影响有待于进一步观察。另外非激素的阴道湿润器Replens（Warner Wellcome，Morris Plains，NJ）可使阴道弹性改善，PH值恢复，几个随机对照试验均显示Replens对缓解阴道干涩和性交疼痛方面均有一定的效果[13][14]。
3.性功能改变：乳腺癌病人诊断及首期治疗后的生存质量及性功能测量的标准工具和参考数据相对较少，GANZ等人从医学、统计、治疗及心理变化等方面建立了一个乳腺癌性健康模型，此模型中性兴趣的因素大于33%；性功能失调亦大于33%；性满意度至少27%。性兴趣的内容是:诊断乳腺癌后有了新配偶、精神健康评分和身体印象评分。性功能失调的内容有：阴道干涩、既往有化疗、诊断乳腺癌后换了新配偶。性满足包括：与配偶关系平等、配偶是否存在性问题[15]。乳房局切和全切后再造可能对形体印象有优势，但对性功能影响无差别[16]。而辅助治疗则对性功能影响较大，LINDLEY等人评估86名患者在化疗和三苯氧胺治疗后2-5年，发现治疗前有性交疼痛的11%，治疗后达44%，阴道干涩也从19%上升到54%[17]，所以性功能改变在辅助治疗中常见。而化疗者性失调多于服三苯氧胺及不用辅助治疗的患者[18]，三苯氧胺服后血中雌激素水平升高，改善阴道干涩，减轻性交疼痛[11]。以前多以为三苯氧胺能增加性激素结合球蛋白水平，减少血清睾酮生物活性，对性欲不利[19]，但LINDLEY试验中未发现三苯氧胺对性欲、性唤起有影响[18]。既然阴道症状对性生活影响最大，不能用ERT者，可用上述非激素阴道润滑剂、水化剂等，改善阴道症状。GANZ等人用教育、提供性健康及绝经症状咨询、药物或行为介入、心理支持等手段，与对照组比较，治疗组性功能改善明显[20]。
4.心血管疾病：绝经后女性内源性雌激素水平下降，LDL-胆固醇明显增加，这种变化至少持续到60岁（以50岁绝经计）[21]。雌激素可使HDL-胆固醇升高，LDL-胆固醇下降；有利于血管上皮功能，对抗凝血酶-3亦有影响；还能调节血流动力学，从而阻止动脉硬化[21]。但在治疗性绝经的乳腺癌妇女中，雌激素减少在多大程度上影响冠心病危险性还不清楚。在三苯氧胺为期两年的随机对照试验中发现治疗组LDL-胆固醇下降了18%，HDL-胆固醇治疗1年后也下降了7%，但由于下降水平不一，HDL相对升高，这对冠心病病人有保护作用的[22]。三苯氧胺长期应用对心脏病危险的影响仍有待研究。（苏格兰、瑞典、美国）三个应用三苯氧胺的试验证明可降低冠心病死亡率[23]。化疗对心脏的毒性问题：早在60-70年代，有报道蒽环类药物可诱发心力衰竭，尤其是大剂量时。Von Hoff用柔红霉素、阿霉素分别治疗5613、4018例患者，随药物剂量增加，心力衰竭发生率呈指数上升。大剂量环磷酰胺治疗时偶致出血性心包炎，这类患者一半以上表现为心功能不全。在1991年大型合作研究中发现5-Fu心脏毒性发生率为3%[24]。因此化疗对心脏毒性的作用不容忽视。
5.骨质疏松：骨骼上有雌激素受体，是雌激素靶器官之一，能保护骨密度。绝经后雌激素水平下降，骨丢失及骨折的风险增加，但雌激素降低乳癌风险也降低，反之亦然[25]。在乳癌存活者中，化疗6个月，卵巢功能常减退，骨丢失显著增加。在TAM治疗的乳腺癌患者中，绝经前者TAM呈抗雌激素作用，导致骨丢失增加[26]，而绝经后者，因TAM有类雌激素作用，能保护骨密度[27]。Ganz等人对已诊断乳癌达5-10年接受不同辅助治疗的158名乳癌存活者的骨密度及骨折事件分析，发现接受辅助治疗者在过去10年内骨折的发生率明显高于未治疗组[28]。口服双氯磷酸酯、选择性雌激素受体调节剂可减少骨丢失[29]，后者在某些器官上呈激动作用，在另一些器官上呈拮抗作用，可预防骨质疏松[30]。另外，饮食调节、锻炼、适量钙摄入也有一定效果[31][32]。
6.认知功能障碍：研究发现月经周期内，雌激素水平高时，女性语言功能及运动技巧较高；雌孕激素均高时，非语言记忆较强[33]。Sherwin等人最近对19例绝经前乳癌病人接受术前GnRH拮抗剂治疗后随机分到接受雌激素、安慰剂组，治疗8周，发现雌激素缺乏时语言记忆下降，但在雌激素组又恢复，显示雌激素对语言及记忆功能有益，也有潜在的非语言记忆影响[34]。神经解剖学证明在人脑视叶前区、下丘脑、垂体前叶、海马CA1区有雌激素受体，并且雌激素能与神经营养因子协同，提高脑内胆碱化能活动，提高认知功能；另外还能抑制单胺氧化酶，保护神经递质，对与认知有关的海马区椎体细胞能促进突触形成[35]。对于乳癌患者，治疗后提前绝经，雌激素减少较生理性绝经迅速，是否增加认知受损风险以及增加老年性痴呆（AD）的患病危险尚未明了。研究发现AD患者雌激素水平较同龄对照者低[35]。Poganini等人对收集到的1163名乳癌患者，其中710名按标准5年服三苯氧胺，与未接受治疗的存活病人比较，存在记忆问题（3.8% V 1.5% P<0.04）[36]。化疗也可影响认知功能，在荷兰的一个随机试验中，乳腺癌患者接受干细胞支持下的大剂量化疗（CEF方案），对照于非化疗病人，应用神经精神学测试，发现化疗病人多抱怨记忆和注意力减退的问题，即使治疗后多年依然如此[37]。另一组对照试验是标准剂量化疗（CMF方案）与非化疗病人对比，发现化疗病人包括注意力、处理信息速度、视觉记忆及运动功能均有受损[38]。化疗引起认知受损机制可能为神经毒性[37]，运用CMF、CAF、FEC不同方案，远期对照观察有助于发现哪种化疗剂对认知受损作用较大[38]。
总之，乳腺癌手术后的辅助治疗在减少肿瘤的复发及降低病人死亡率方面是肯定的，必须运用。但辅助治疗后又可引起一些慢性并发症，目前的研究重点是如何减少乳腺癌辅助治疗的这些不良反应，提高病人的生活质量。
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