北京朝阳医院肝病感染科 姚鹏

新闻回放：美国《科学》评2013十大科学突破 肿瘤免疫疗法登榜首

酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于在2013年展现了它的潜力，在临床试验中获得了令人鼓舞的结果。美国宾夕法尼亚大学的研究团队报告：75名白血病患者接受肿瘤免疫治疗后，45人获得了病情完全缓解，虽然其中部分患者随后复发。美国约翰霍普金斯大学和耶鲁大学的团队则针对300名黑色素瘤患者进行了免疫治疗研究，结果同样令人惊喜。

肿瘤免疫疗法作用的标靶是身体的免疫系统而不是直接针对肿瘤，它激活T细胞和其他免疫细胞来对抗肿瘤。《科学》杂志新闻总编蒂姆·阿蓬泽勒表示，虽然到目前为止，利用免疫系统攻击肿瘤的策略只对某些癌症及若干病人有效，还不应夸大其即刻的裨益，但是许多癌症专家确信，他们正在目睹一种重要的癌症治疗新模式突飞猛进地发展。

在手术、放疗及化疗之后，细胞免疫治疗可能成为又一种肿瘤治疗的重要途径。尽管我们对它的了解还十分有限，但它给肿瘤治疗带来的希望却是毋庸置疑的。

免疫系统是人体最复杂的功能系统，担负着抵抗外界侵袭的作用，抗肿瘤免疫即是其中重要一环。肿瘤是机体正常细胞恶变的产物，免疫学上的突出特点是出现某些在正常细胞中看不到的新的抗原标志。免疫系统通过识别这些标志而发现及清除肿瘤细胞。

肿瘤抗原包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。前者为肿瘤细胞所独有；后者大多指胚胎性抗原，为胚胎组织与肿瘤组织所共有。如甲胎蛋白（AFP），为卵黄囊及肝、肾、胎盘等胚胎组织与肝癌以及生殖腺肿瘤所共有。这些肿瘤抗原被机体免疫系统识别，激发特异性免疫反应，产生抗肿瘤效应。正常情况下，机体依赖完整的免疫机制有效地监视和排斥癌变细胞，因此绝大多数个体不出现肿瘤。若癌变细胞因某些原因逃避免疫的监视排斥而增殖到一定程度时，肿瘤即可发生。

肿瘤免疫学治疗的目的就是激发或调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。

肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，已与现代生物技术结合，发展成为新的肿瘤治疗模式。但这些方法大多还处于初级阶段，对已生长的肿瘤或实体瘤的消除能力十分有限。因此，临床上往往先用常规疗法清除肿瘤，再使用免疫学治疗方式清除、杀伤残留或扩散的肿瘤细胞，以提高、巩固肿瘤治疗的效果，减少肿瘤的复发。常用的肿瘤免疫学治疗方法有如下几种：

过继细胞疗法：体外扩增再回输

过继细胞免疫疗法是通过获取自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫效应细胞回输到患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或纠正机体低下的细胞免疫功能，以达到治疗肿瘤的目的。其包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)等。

CIK就是一种广泛应用的抗肿瘤免疫活性细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。该细胞对肿瘤细胞的识别能力很强 ，能精确“点射”肿瘤细胞，不会伤及“无辜”的正常细胞。尤其对手术后或放化疗后的患者，能消除微小的残留转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，提高机体免疫力。但也存在杀伤细胞比例低（一般为10%～30%），扩增免疫细胞数低（109左右）的问题，使其在应用中受到一定限制。

肿瘤疫苗：帮机体认清肿瘤

肿瘤疫苗与传统疫苗不同，不是用于肿瘤的预防，而是给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。常用的肿瘤疫苗有：肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、病毒疫苗等。

与其他治疗相比，主动免疫治疗能激发全身性的抗肿瘤效应，作用范围更加广泛。通过调动机体自身的力量起到抗肿瘤作用，副作用很小。但由于部分肿瘤表达的抗原是自身组织的正常成分，可能打破自身免疫耐受而导致自身免疫性疾病的发生。

作为一种新的抗肿瘤疫苗，树突状细胞（DC）是体内最强的抗原递呈细胞，也是唯一能激活幼稚T细胞的抗原递呈细胞，可摄取肿瘤抗原，提呈给T淋巴细胞，从而介导强大的特异性抗肿瘤细胞免疫。

通俗地讲，DC相当于信使，能够将抗原信息传递给发挥免疫杀伤功能的T细胞。能有效打破机体对肿瘤的耐受，激活T细胞，杀伤并清除肿瘤细胞，启动机体的主动免疫机制，监控和清除新生肿瘤细胞，减少肿瘤复发几率。

越来越多的证据表明，由DC激活的细胞免疫，在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用。DC疫苗的临床试验已取得令人鼓舞的结果。

免疫导向治疗：精确制导精准打击

免疫导向治疗是将细胞杀伤因子与单克隆抗体偶联制成“生物导弹”，精确地“导向”肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞。常用的杀伤因子有：放射性核素(131I)、抗肿瘤药物(氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素等。其中放射性核素应用方便、标记简便，易显像及检测，并能破坏邻近未被单抗结合的肿瘤细胞，因此应用较多。

基因治疗：直接修复肿瘤缺陷基因

这一疗法是利用细胞工程技术将外源基因导入人体靶细胞或组织，取代有缺陷的基因，达到防治肿瘤的目的。肿瘤基因治疗基本策略主要有基因替代、基因修饰、基因添加、基因补充、基因封闭等。根据功能基因导入方式的不同分为体内基因治疗和体外基因治疗。目前常用病毒作为运送基因的载体，该治疗尚处于研究阶段，已有基因转导P53(如AV-P53)、基因转导的DC(如AAV-BA46-DE)、基因转导的TIL(IL-2和TNF-α)等用于临床研究，其疗效及作用尚有待进一步观察。

生物化疗：强强联手的新尝试

肿瘤生物化疗是生物治疗与化学治疗联合应用于肿瘤治疗的新治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以收到最好的治疗效果。已有一些成功的生物化疗方案应用于临床，取得了较好的效果。如北京市创盟科技与高等学府联合，将自体免疫细胞（NKT）中的杀伤细胞比例提高到50%～70%，免疫细胞扩增到1010以上，并在技术通过国家药监局复审后，协助其他单位向药监部门申报。

总之，免疫细胞治疗使抗肿瘤有了新的方向，尽管尚不能取代其他治疗措施，更不能从根本上治愈肿瘤，但随着人们对人体免疫功能的不断了解，以及对肿瘤发生发展认识的不断加深，相信有一天肿瘤免疫治疗会成为肿瘤治疗的有效手段。