早在公元前412年的古希腊时期，希波克拉底就已经记述了类似流感的疾病。到了19世纪，德国医学地理学家Hirsch详细列表记述了自公元1173年以来的历次类似流感的流行病爆发情况。明显由流行性感冒引起的第一次流行病发生在1510年的英国。后来在1580年、1675年和1733年也曾出现过流行性感冒引起大规模流行病的情况。而对流感大流行最早的详尽描述是1580年，自此以后，文献中共记载了31次流感大流行。其中，1742年－1743年由流行性感冒引起的流行病曾涉及90%的东欧人， 1889年至1894年席卷西欧的"俄罗斯流感"，发病广泛，死亡率很高，造成严重影响。

1918年至1920年，世界上发生了历史上著名的严重流感大流行"西班牙流感"，此次流感广泛波及世界各地，几年内共出现了三次流行高潮，临床发病率高达40%以上，并出现多种类型的肺炎并发症，在全球范围内造成了2000万-4000万人死亡，大大多于第一次世界大战所致的死亡人数（850万人）。这次流感大流行的特点是，20-50岁的成人中发病率和死亡率最高。当时受科学技术条件所限，无法分离出致病原。因此，长期以来，人们一直认为，西班牙流感的病原是一个谜。1997年，美国科学家杰弗里·陶贝格尔（J. Taubenberger）在《科学》周刊上发表了他与同事利用遗传学技术得出的研究成果，认为1918年的流感病毒与猪流感病毒十分相似，是一种与甲型流感病毒（H1N1）密切相关的病毒。至今，仍然可以在某些国家的猪体内发现这种病毒。据2001年10月英国媒体报道，英国科学家正力图根据10名死于1918年大流感的伦敦人的遗体，找到引起这场流感的病毒样本或碎片，分析其基因组特征，研究它为什么具有这么强的杀伤力和传染性。

此后，世界上又出现过三次以上流感大流行，即：1957年开始的由甲型流感病毒（H2N2）所致的"亚洲流感"、1968年出现的由甲型流感病毒（H3N2）所致的"香港流感"以及1977年发生的由甲型流感病毒（H1N1）所致的"俄罗斯流感"。

在1957年"亚洲流感"及1968年"香港流感"爆发流行期间，各年龄组均易感，死亡率升高，65岁以上老年人尤为显著。在具有高危因素（如心肺疾病）的人群中也出现了较高的死亡率。但是，身体强健的年轻人中的发病率大大低于1918年。1957年，H2N2病毒完全取代了以往的H1N1病毒。而1968年，H3N2病毒又取代了H2N2病毒。这两次流感均波及世界多个地区。据美国公布的统计数字，在1957年"亚洲流感"流行期间，美国共有7万人因此死亡。而在1968年"香港流感"流行期间，共有3.4万人在美国因感染致死。

1977年11月至1978年1月在苏联出现"俄罗斯流感"流行。1978年1月，"俄罗斯流感"开始在美国在校学生及征募的新兵中爆发流行。至1978年冬，其他许多国家也纷纷出现感染流行。此次"俄罗斯流感"大大不同于以往历次流感。引发此次流感流行的致病病毒为1950年流行的H1N1病毒株的变异体。因此，在该病毒株流行期生活过的人，即出生于1957年前的人，对于1977-1978年再次出现的甲型流感病毒H1N1病毒株感染具有免疫力和抵抗力。所以，绝大多数有关1977-1978年流感流行的报告均指出，尽管此次流行为典型的爆发流行，但成年人均为轻微感染，而在校青少年发病率很高。此外，与1957年及1968年的流感流行不同，此次出现的病毒新亚型并未取代以前流行的病毒株。因此，到目前为止，由1977年的病毒株进化出的甲型病毒（H1N1）与从1968年的流行株中产生的甲型病毒（H3N2）已流行了20多年，而且仍然在引起流感流行。

1997年，中国香港特别行政区出现了18例由禽流感病毒导致的流感。当年5月，一名儿童感染致死，其感染的病毒被确定为与甲型禽流感密切相关。在此之前，从未证实过人类出现此种亚型的感染。同年11月，香港出现了17例类似病毒的系列感染。患者多病情严重，以成年病人尤甚，其中5例死亡。同时在香港饲养或进口的鸡群中出现了H5N1病毒爆发流行。由此提示，禽类实际上是这次流感流行的传染源。在香港当局大量宰杀鸡禽之后，感染并未进一步扩散。

1999年4月，从香港两个住院患儿（分别为1岁及4岁）体内分离出了两种甲型流感病毒H9N2株。对样本的分析表明，这两种病毒与1997年从人体及鸡禽中分离出的甲型流感病毒A/QUAIL/HONG KONG/G1/97内部基因相似。这两个病例均症状轻微，并均已痊愈。

1999年11月～2000年4月，欧、美、亚三洲均发生了中度以上的流感爆发流行，其中最严重的为法国，流行高峰时发病率达861／10万。但与往年同期相比，流感的发病人数并未增加，引发流行的毒株仍然是H3N2亚型。