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2019-10-29
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如果我们能找到一种化合物，把它塞进这个窟窿里头，细胞上的唾液酸被堵在了外面，神经氨酸酶的活性不就被抑制住了?你可能会想到，用唾液酸不就成了?让外来的唾液酸堵死了神经氨酸酶，细胞上的唾液酸就不会受病毒的骚扰了。没错，研究人员首先试的就是唾液酸，但是发现唾液酸不是一种很好的抑制剂，容易从窟窿里掉出来。我们需要对唾液酸做一些改造，让它和神经氨酸酶结合得更牢固一些。
怎么改造呢?还得再仔细研究研究神经氨酸酶的分子结构。它的窟窿有一个地方是带负电的，唾液酸和它相对应的位置上是一个羟基，也是带负电的，同性相斥，影响了结合。于是澳大利亚研究人员尝试把羟基换成带正电的基团，最终发现换成胍基最有效，抑制效果是唾液酸的1000倍!1989年，研究人员合成了这种带胍基的唾液酸类似物，取名扎那米韦，经过临床试验证明它确实能有效治疗流感后，1999年被美国食品药品管理局批准上市，商品名叫“乐感清”。
但是乐感清正由于带了胍基，使得它没法被肠道吸收，不能口服，只能是做成粉末喷剂，吸入到肺里起作用。这种方式不符合人们的用药习惯。人们还是希望能有一种类似的口服药物。1992年，美国研究人员找到了新的设计思路。他们发现唾液酸分子上有一个位置和神经氨酸酶的窟窿没有接触，窟窿具有疏水的性质，如果在唾液酸分子的这个位置添加一个疏水基团，不就和窟窿结合得更紧了吗?研究人员据此在计算机上设计出了600多种化合物，交给化学家合成，然后由生物学家进行测试。在1995年底发现其中代号GS4071的化合物能强烈地抑制神经氨酸酶的活性。
但是GS4071和乐感清一样没法被肠道吸收。研究人员对它再做改造，把其中的羟基变成乙酯，解决了口服吸收的问题。这种新的化合物取名奥司他韦，被吸收进体内后，在肝脏被分解成了GS4071，然后发挥药效。经过临床试验后，1999年奥司他韦被美国食品药品管理局批准上市，商品名叫“达菲”。
达菲最初是用金鸡纳树皮提取的奎尼酸做原料合成的。这种原料过于短缺，无法大规模生产，所以后来改用莽草酸作为原料。莽草酸普遍存在于植物中，八角茴香中的含量最高，中国出产的八角茴香就成了生产原料。目前八角茴香产量的90%都被用来生产达菲。于是国内就出现了八角茴香炖肉可以预防流感的谣传。其实八角茴香中的莽草酸要经过十几步复杂的化学反应才变成奥司他韦这种自然界没有的新物质，整个反应过程历时6~8个月。
